Rambler's Top100 Service
Поиск   
 
Обратите внимание!   Зарегистрируйтесь на нашем сервере и Вы сможете писать комментарии к сообщениям Обратите внимание!
 
  Наука >> Медицина >> Внутренние болезни | Научные статьи
 Написать комментарий  Добавить новое сообщение

Ассоциация HLA-A10, B35 и DR2 с атерогенными изменениями показателей углеводного обмена, липидтранспортной и фибринолитической систем крови у лиц с семейным анамнезом ранней ишемической болезни сердца

Л. М. Доборджгинидзе, С. Н. Максимов, Р. П. Манишкина, А. С. Нечаев, Н. А. Грацианский

Центр атеросклероза НИИ физико-химической медицины Минздрава Российской Федерации, Референс-лаборатория по качеству типирующих реагентов Российского НИИ геронтологии Минздрава Российской Федерации, Москва

В начало...


Предпосылки к исследованию. HLA могут выступать в качестве генетических маркеров развития многих заболеваний аутоиммунной природы у человека. Ранее нами при обследовании больных с преждевременной (возникшей в возрасте до 55 лет) ишемической болезнью сердца (ИБС) и практически здоровых лиц (доноры крови) была установлена ассоциация ранней ИБС с HLA-A10, DR2, DR5 и менее достоверная - с антигеном B35.Цель. Изучение встречаемости антигенов A10, DR2, DR5 и B35 и их связи с уровнями модифицируемых факторов риска у лиц с семейным анамнезом преждевременной ИБС. Материал и метод. Дети (n=44, 15 женского и 29 мужского пола в возрасте 5-27 лет, в среднем 16,6 года) больных преждевременной ИБС. Пробандами были 32 больных в возрасте 32-59 лет, перенесших документированный инфаркт миокарда или страдающие типичными приступами стенокардии напряжения и/или покоя. Для идентификации HLA-A10, B35, DR2 и DR5 применяли двухступенчатый микролимфоцитотаксический тест. Для сравнения использовали результаты обследования доноров крови. Результат. Встречаемость HLA-A10, DR2 и DR5 среди сыновей и дочерей больных ИБС, по сравнению с донорами, была достоверно выше (HLA-A10: 34,1 и 14,5%, p=0,002; DR2: 56,8 и 31,9%, p=0,003; DR5: 52,3 и 29,9%, p=0,007 соответственно). Разница по встречаемости HLA-B35 не была значимой (27,3 и 17,5% соответственно, p=0,163). Наличие HLA-A10 ассоциировалось с более высоким, по сравнению с теми, у кого этот антиген отсутствовал, средним уровнем (M m) базального инсулина (9,3 1,9 и 6,2 1,3 мкед/мл соответственно, p=0,042); B35 - с увеличением концентрации фибриногена (3,3 0,28 и 2,5 0,13 г/л соответственно, p=0,026) и активности ингибито-ра тканевого активатора плазминогена (17,6 4,68 и 8,1 1,89 МЕ/мл соответственно, p=0,0036), а DR2 - более низким уровнем холестерина липопротеинов высокой плотности (41,3 1,67 и 47,7 1,56 мг/дл соответственно, p=0,0096), и более высокой концентрацией глюкозы в сыворотке (4,9 1,16 и 4,4 1,14 ммоль/л соответственно, p=0,0323). Заключение. Встречаемость HLA-A10, DR2 и DR5 среди лиц с семейным анамнезом ранней ИБС превосходит таковую среди доноров крови. HLA-A10, B35, DR2 у сыновей и дочерей больных с преждевременной ИБС ассоциируются с неблагоприятными сдвигами показателей углеводного обмена, липидтранспортной и фибринолитической систем крови.

Ключевые слова:

HLA-A10, B35 и DR2; факторы риска; семейный анамнез преждевременной ИБС.

Атеросклероз относится к многофакторным заболеваниям, в формировании которых принимают участие и средовые, и генетические факторы. Вклад наследственных факторов в развитие атеросклероза и ИБС особенно отчетливо проявляется в случаях преждевременной (возникшей у мужчин в возрасте до 55 лет, у женщин в возрасте до 65 лет) ИБС [1]. Семейная агрегация ранних случаев ИБС - хорошо установленный факт [2, 3]. По эпидемиологическим данным, до 50% всех случаев ранней ИБС в популяции приходится на 2-6% семей со строго положительным семейным анамнезом преждевременной ИБС [2]. Риск развития ИБС резко возрастает при наличии преждевременной ИБС у ближайших кровных родственников (биологические родители, братья, сестры). Показано, что наличие ранней ИБС у одного родственника первой степени родства увеличивает риск развития ИБС у мужчин 20 - 39 лет в 4 раза, а у двух и боле родственников - в 12 раз [3].

Интересные данные об участии наследственных факторов в развитии атеросклероза и ИБС были получены в исследованиях с участием моно- и дизиготных близнецов [4-8]. Как известно, первые генетически полностью идентичны, у них совпадают 100% генов, тогда как у дизиготных близнецов - только их половина. Сравнение частоты выявления ИБС внутри пар близнецов показало, что конкордантность по ИБС (когда оба близнеца страдают ИБС) среди монозиготных близнецов намного выше, чем среди дизиготных (75 и 30% соответственно) [4]. В другом исследовании, проведенном в Швеции и охватившем 21 004 близнецов, изучали вероятность смерти от ИБС у оставшихся в живых моно- и дизиготных близнецов в случае, когда другой близнец мужского пола в возрасте до 55 лет или женского пола в возрасте до 65 лет умирал от ИБС. Относительный риск смерти от ИБС у мужчин составил 8,1 для монозиготных близнецов и 3,8 для дизиготных близнецов, у женщин - 15,0 и 2,6 соответственно [7]. Влияние наследственности сказывается и на уровнях факторов риска. Показано, что коэффициенты корреляции уровней общего холестерина (ХС), триглицеридов (ТГ), ХС липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), диастолического АД и индекса массы тела между монозиготными близнецами по сравнению с дизиготными существенно выше [8].

Если наличие генетического компонента в патогенезе атеросклероза и связанных с ним заболеваний не вызывает сомнения, то остается неясным, как и с помощью каких факторов наследственная предрасположенность практически реализуется.

Существует мнение, что наиболее очевидно с предрасположенностью к ряду заболеваний у человека ассоциируются генные локусы, расположенные на коротком плече 6-й хромосомы и образующие HLA (Human Leukocyte Antigens) систему [9-14]. Продуктами этих генов являются белки (антигены), обнаруживаемые на поверхности клеток и позволяющие иммунной системе отличить собственные клетки от чужеродных. Система HLA по международному соглашению входит в главный генный комплекс гистосовместимости (major histocompatibility complex) человека. В этом регионе кодируются три класса генных продуктов.

Молекулы HLA I класса, экспрессируемые практически всеми клетками, являются продуктами локусов A, B и C. Молекулы HLA II класса, экспрессируемые B-лимфоцитами, моноцитами, активированными T-лимфоцитами, являются продуктами нескольких тесно сцепленных генов, обозначаемых как HLA-D/DR, DQ, DP, DN, DO [9-11, 15, 16]. Система HLA - наиболее полиморфная генная система человека, известны более 700 аллелей, отличающихся аминокислотной последовательностью. Буквами обозначают локус гена, а номер, следующий за буквенным обозначением локуса, это "имя" антигена (например, HLA-DR2) [9, 15, 19]. Следует отметить, что номенклатура системы HLA постоянно пересматривается и дополняется [17]. Основная функция HLA - связывать пептидные фрагменты патогенов и представить их T-лимфоцитам для распознавания, так как T-клетки распознают короткие пептидные фрагменты, ассоциированные с HLA I или II класса [9-11, 13]. Молекулы HLA I класса осуществляют презентацию антигенных пептидов CD8+ T -клеткам, а HLA II класса - хелперным CD4+ T-лимфоцитам [13, 15, 16]. Известно, что разные расовые и этнические группы характеризуются особым профилем HLA - разной частотой отдельных HLA-аллелей и гаплотипов, что определяет важность этой иммуногенетической системы для антропологии, кроме того, система HLA во многом определяет успех трансплантации органов и тканей. Так, подбор пары донор-реципиент по HLA I и II классов обеспечивает успех в 80-90% случаев пересадки почки, костного мозга [10, 11].

Так как молекулы HLA играют центральную роль в регуляции иммунного ответа, они могут иметь большое значение для резистентности или, наоборот, подверженности тем или иным аутоиммунным либо инфекционным заболеваниям [9, 11, 12, 14]. В качестве примера можно привести инсулинзависимый сахарный диабет, который в отличие от диабета II типа является аутоиммунным заболеванием, его возникновение ассоциируется с определенными аллелями системы HLA [14]. Показатели системы HLA выступают в качестве генетических маркеров и других заболеваний аутоиммунной природы (псориаз, красная волчанка, ревматоидный артрит) у человека [12, 14]. Вместе с тем данные о связи показателей системы HLA с ИБС и другими, вызванными атеросклерозом сердечно-сосудистыми заболеваниями весьма немногочисленны и противоречивы, явно недостаточно сведений и об особенностях системы HLA у лиц с повышенным риском развития ИБС в связи с семейным анамнезом преждевременной ИБС [18-20].

Ранее при обследовании больных преждевременной ИБС и практически здоровых лиц (доноры крови, жители Москвы и Московской области) нами была установлена ассоциация преждевременного коронарного атеросклероза и ИБС с антигенами A10, B35, DR2, DR5 [21, 22]. Целью данного исследования явилось изучение частоты антигенов A10, B35, DR2, DR5 и их связи с уровнями основных факторов риска у детей уже обследованных нами пробандов с ИБС, возникшей в возрасте до 55 лет. В связи с этим было проведено обследование детей с семейным анамнезом преждевременной ИБС, включавшее оценку состояния липидного спектра крови, характеристику систем свертывания крови и фибринолиза, определение уровня инсулина в крови, показателей системы HLA.

Материал и методы

Обследованы 44 детей больных преждевременной ИБС: 15 (34,1%) женского и 29 (65,9%) мужского пола в возрасте от 5 до 27 лет, среди них 25 (56,8%) были в возрасте 5-16 лет, 8 (18,2%) - в возрасте 17-19 лет и 11 (25%) - старше 20 лет; средний возраст составил 16 лет. Пробандами были 32 больных (30 мужского и 2 женского пола) с преждевременной (возникшей в возрасте до 55 лет) ИБС.

Из 44 лиц с семейным анамнезом преждевременной ИБС у 22 один из родителей имел коронарный атеросклероз (стеноз более 70% просвета артерий) по данным коронароангиографии, у 19 детей пробанд перенес крупноочаговый инфаркт миокарда, у 3 страдал типичными приступами стенокардии напряжения и покоя.

Определяемые параметры и критерии их оценки. У включенных в исследование лиц определяли уровни систолического и диастолического АД на правой руке, антропометрические показатели: рост, массу тела, обхват талии и бедер; содержание в крови общего ХС, ТГ, ХС ЛПВП, апопротеина B (апо-B), липопротеина(а), активность ингибитора тканевого активатора плазминогена (ИТАП) I типа, концентрации фибриногена, антитромбина III, антиплазмина и плазминогена, рассчитывали содержание ХС липопротеинов низкой плотности (ЛПНП). Изучали уровни иммунореактивного инсулина (ИРИ) и глюкозы в сыворотке крови натощак и через 2 ч после приема внутрь 75 г глюкозы. Для характеристики массы тела использовали индекс массы тела, рассчитываемый как отношение массы тела (в килограммах) к росту (в метрах), возведенному в квадрат. Об особенностях (типе) распределения подкожной жировой клетчатки судили по значению отношения обхвата талии к обхвату бедер (ОТ/ОБ). Критерии, использованные для оценки измененных значений перечисленных выше показателей, изложены в опубликованных ранее работах [23, 24].

Методы определения изучаемых показателей системы HLA. Изучали все известные на сегодняшний день HLA I и II классов, но в данной работе приведены данные об особенностях выявления антигенов A10, B 35, DR2 и DR5. Материалом исследования служили T- и B-лимфоциты крови. В работе применяли двухступенчатый микролимфоцитотоксический тест, основанный на способности HLA-сывороток цитотоксически действовать на лимфоциты, имеющие соответствующие антигены, в присутствии комплемента [25]. Использовали тестовые HLA-сыворотки отечественного и зарубежного производства, имеющие сертификат качества.

Биохимические методы исследования подробно изложены в работе [23]. Концентрации ХС, ТГ, ХС ЛПВП, апо-B, липопротеина(а) и ИРИ в сыворотке крови были определены в отделе биохимии (руководитель-проф. Н.В. Перова) Государственного научно-исследовательского центра профилактической медицины. Коагулологические тесты выполнены А.Б. Добровольским и Е.В. Титаевой.

Статистическая обработка данных. Для оценки значимости различий между дискретными величинами применялся критерий X2 Пирсона для четырехклеточных таблиц сопряженности. Для оценки значимости различий непрерывных величин использовали t-тест для двух независимых выборок в случае распределения, близкого к нормальному, и непараметрический критерий Манна-Уитни при распределениях, отличающихся от нормального. Различия считали значимыми при p=0,05. Частоту антигена определяли, оценивая процентное отношение числа носителей антигена к общему количеству в выборке. Относительный риск (RR) и этиологическую фракцию рассчитывали по формулам, приведенным в работе М.А. Певницкого [26].

Результаты исследования

$\alpha$$\beta$ Характеристика обследованных детей (дочерей и сыновей) больных с преждевременной ИБС представлена в табл.1.

Антропометрические показатели превышали принятые нами отрезные точки условно нормальных значений у 15,9% лиц по индексу массы тела (индекс массы тела более 25,0), у 18,2% лиц - по значению отношения ОТ/ОБ (более 0,8 у лиц женского пола и более 0,9 у лиц мужского пола). Диастолическое АД у всех включенных в исследование было нормальным, у 2 (4,5%) обследованных систолическое АД превышало 140 мм рт.ст.

Наиболее распространенным фактором риска оказалась гиперхолестеринемия (ХС, равный или более 170 мг/дл у лиц в возрасте до 20 лет и равный или более 190 мг/дл в возрасте 20 лет и старше), обнаруженная у половины обследованных. Следующей по распространенности была гипербеталипопротеинемия (ХС ЛПНП, равный или более 110 мг/дл у лиц до 20 лет и равный или более 115 мг/дл в старшей возрастной группе), зарегистрированная у 45,4% человек. Частота гипертриглицеридемии и гипоальфахолестеринемии была меньше и выявлялась у 29,5 и 18,2% обследованных соответственно. У 1/4 обследованных с семейным анамнезом преждевременной ИБС концентрация липопротеина(а) превышала отрезную точку (30 мг/дл). Общее количество лиц с дислипидемией [по измененным уровням ХС, и/или триглицеридов, и/или ХС ЛПВП, и/или ХС ЛПНП, и/или липопроте-ина(а)] составила 75% (33 из 44).

Содержание глюкозы в сыворотке крови у всех включенных в исследование было в пределах нормы (менее 7,8 ммоль/л). Гиперинсулинемия была обнаружена у 17,1% обследованных (у 7 из 41) по базальному уровню ИРИ и у 11,8% (у 2 из 17) по значению инсулина через 2 ч после приема 75 г глюкозы. У 5% обследованных была повышена концентрация фибриногена (более 4 г/л), у 17,5% регистрировалось повышение активности ИТАП более 15 МЕ/мл.

Данные о частоте изучаемых HLA в группах обследованных лиц с семейным анамнезом преждевременной ИБС и доноров крови приведены в табл. 2. Из таблицы видно, что частота выявления антигенов, ассоциирующихся с наличием преждевременной ИБС у пробандов, среди их дочерей и сыновей выше, чем в группе сравнения. Наиболее достоверная разница между лицами с семейным анамнезом ИБС и донорами наблюдалась по частоте антигенов DR2 и A10 (p=0,005), в то время как разность по частоте антигена B35 в срав-ниваемых группах не достигала статистически значимой величины.

Таблица 1. Средние значения изучаемых показателей (M $\Sigma$) у детей больных преждевременной ИБС, у которых определены HLA
Показатель n M $\Sigma$ min max
Возраст, годы 44 16,6 5,13 5 27
АД, мм рт.ст.:
систолическое 44 107 17,56 68 144
диастолическое 44 63 12,0 40 85
Индекс массы тела 44 21,8 4,5 14,7 37,3
ОТ/ОБ 44 0,80 0,08 0,67 1,06
Показатели липидного обмена
Общий ХС, мг/дл 44 178 43,4 109 295
ХС ЛПНП, мг/дл 44 116 40,7 52 236
ТГ, мг/дл 44 88 56,8 30 314
ХС ЛПВП, мг/дл 44 44 8,3 23 62
Апо-B, мг/дл 44 76 28,9 30 170
Апо-AI, мг/дл 27 123 15,2 96 158
Липопротеин(а), мг/дл 44 18,5 27,1 0,1 96
Показатели углеводного обмена
Глюкоза, ммоль/л 44 4,7 0,77 3,2 7,3
ИРИ, мкед/мл 41 7,3 7,02 0,9 29,8
Коагулологические показатели
Активность ИТАП, МЕ/мл 40 10,7 12,4 0,01 61
Плазминоген, % 40 108,5 19,9 81 190
Антитромбин III, % 40 127 18,7 97 192
Антиплазмин, % 40 117 17,8 96 190
Протеин-C, % 29 118 4,6 83 197
Фибриноген, г/л 40 2,7 0,83 0,4 4,8

Чтобы исследовать, имеется ли связь изучаемых HLA с определяемыми нами показатели липидтранспортной системы, гемостаза или углеводного обмена, детей больных с преждевременной ИБС разделили на 2 группы: одна - с наличием соответствующего антигена, другая - без такового (табл. 3, 4, 5). Средний возраст лиц, включенных в сравниваемые группы, статистически достоверно не различался.

Лица с семейным анамнезом ИБС, у которых был обнаружен A10, отличались от сверстников без этого антигена достоверно более высоким средним уровнем базального инсулина (см. табл. 3). Наличие B35 ассоциировалось с нарушением коагулологических показателей - с увеличением активности ИТАП и фибриногена (см. табл. 4), в то время как у лиц с DR2 по сравнению с теми, у кого DR2 отсутствовал, оказались ниже уровень ХС ЛПВП и выше концентрация глюкозы натощак (см. табл. 5). Средние значения всех изучаемых показателей у лиц с наличием HLA-DR5 и без этого антигена статистически значимо не различались.

Далее...


Написать комментарий
 Copyright © 2000-2015, РОО "Мир Науки и Культуры". ISSN 1684-9876 Rambler's Top100 Яндекс цитирования