Rambler's Top100 Service
Поиск   
 
Обратите внимание!   Обратите внимание!
 
  Наука >> Медицина >> Эндокринология | Научные статьи
 Написать комментарий  Добавить новое сообщение

Наследственная остеодистрофия Олбрайта (псевдогипопаратиреоз) у детей

Л.З. Казанцева, П.В. Новиков, Н.А. Белова, И.М. Новикова, А.Н. Семячкина

Московский НИИ педиатрии и детской хирургии Минздрава РФ

В начало...


Обобщены материалы зарубежной и отечественной литературы по наследственной остеодистрофии Олбрайта у детей. Представлено описание одного из четырех собственных наблюдений данного заболевания. Отражены современные представления о способах диагностики и терапевтической коррекции обнаруженных расстройств.

Ключевые слова: дети, псевдогипопаратиреоз, наследственная остеодистрофия, диагностика, лечение, гипокальциемия, паратиреоидный гормон.

Огромное разнообразие наследственных форм патологии, их сходство с приобретенными заболеваниями, а также выраженный внутри- и межсемейный полиморфизм затрудняют раннюю диагностику наследственных болезней у детей. Это в полной мере относится к наследственной остеодистрофии Олбрайта, которая проявляется в первую очередь изменениями скелета и нарушениями фосфорно-кальциевого обмена.

Наследственная остеодистрофия Олбрайта, или псевдогипопаратиреоз, описана впервые в 1942 г. F. Albright и соавт. [1]. Патология характеризуется выраженным клиническим полиморфизмом, в основе которого лежит генетическая гетерогенность.

Популяционная частота заболевания неизвестна. В литературе описано около 300 случаев. Наследственная остеодистрофия Олбрайта имеет аутосомно-доминантный тип наследования [2].

В настоящее время выделяют по крайней мере 4 клинические формы патологии: типы 1А, 1В, 1С и 2. Знание их клинико-биохимических особенностей и данных генетических исследований позволяет провести дифференциальную диагностику в рамках самой нозологической формы.

Ген псевдогипопаратиреоза тип 1А локализован на длинном плече хромосомы 20q13.2 [3]. Развитие заболевания связано с дефицитом гуанин-нуклеотидсвязывающего белка (Gs-белок) [4]. Заболевание диагностируется чаще в возрасте 5-10 лет. У больных наблюдаются низкий рост, короткая шея, круглое лицо, укорочение метакарпальных и метатарзальных костей (чаще укорочение IV и реже II пальцев) - так называемый брахиметафалангизм. Отмечаются кальцификация мягких тканей, подкожные кальцификаты, которые могут выявляться уже при рождении; нередко наблюдается одновременное вовлечение других эндокринных желез: щитовидной железы (гипофункция), гонад, поджелудочной железы (сахарный диабет). Вследствие гипокальциемии нередко развиваются катаракта и дефект эмали зубов.

Со стороны нервной системы часто наблюдаются подкорковые нарушения: хореиформные гиперкинезы, атетоз, лицевой гемиспазм, паркинсонизм и др. Иногда мозжечковые явления: атаксия, нарушение координации. Но наиболее характерны тетанические судороги.

Умственная отсталость, чаще умеренной степени выраженности, выявляется примерно у 20% больных. Психические процессы замедлены, отмечается моторная неловкость. Могут отмечаться невротические реакции: страхи, тревога, беспокойство, плохой сон.

При биохимическом исследовании выявляются гипокальциемия, гиперфосфатемия, увеличение уровня паратиреоидного гормона в крови, гипофосфатурия, снижение уровня Gs-белка. При рентгенологическом исследовании костной системы обнаруживаются укорочение метакарпальных и метатарзальных костей, генерализованная деминерализация, утолщение костей свода черепа.

Тип 1В - обусловлен дефицитом тканевых рецепторов к паратиреоидному гормону в органах-мишенях и ограниченной резистентностью к паратгормону. Клиническая картина сходна с клиникой типа 1А, но отсутствует поражение других эндокринных желез, реже встречается остеодистрофия. У больных отсутствует реакция на экзогенное введение паратиреоидного гормона в виде увеличения экскреции циклического аденозинмонофосфата с мочой. Уровень Gs-белка в крови нормален.

Тип 1С - некоторые авторы отождествляют его с псевдопсевдогипопаратиреозом (выделен F. Albright в 1952 г.). Этот тип заболевания характеризуется свойственной псевдогипопаратиреозу клинической картиной остеодистрофии, однако уровень кальция, фосфора в крови и моче остается на уровне нормы. Содержание паратиреоидного гормона и Gs-белка также остается в пределах нормальных значений. В работах последних лет у ряда больных определялась делеция de novo в хромосоме 2q37 [5].

Тип 2 - клинически сходен с другими типами. При этом сохраняется нормальная реакция почек на экзогенное введение паратиреоидного гормона в виде увеличения экскреции циклического аденозинмонофосфата с мочой. Высказывается мнение, что тип 2 может быть связан с дефицитом витамина D [6].

В отделе врожденных и наследственных заболеваний детского возраста наблюдалось 4 детей с псевдогипопаратиреозом. Приводим одно из наблюдений.

Больная Л., 13 лет (рис. 1), поступила в отделение с диагнозом: детерминированный идиопатический кальциноз; отставание в нервно-психическом развитии.

Рис. 1. Внешний вид больной Л., 13 лет.

При поступлении жалобы на вялость, плохую успеваемость в школе, боли в икроножных мышцах, очаги уплотнения в мягких тканях.

Из анамнеза известно, что родители чуваши по национальности, брак не родственный. Родословная не отягощена.

Девочка от 1-й беременности, протекавшей с анемией у матери, своевременных родов (в течение 7 ч). При рождении масса тела 4500 г, длина - 57 см, закричала сразу, оценка состояния по шкале Апгар - 8 баллов.

Раннее психомоторное развитие протекало с небольшой задержкой: голову стала держать в 3 мес жизни, сидеть с 7,5 мес, ходить с 1 года 1 мес. По месту жительства наблюдалась у эндокринолога с диагнозом гипотиреоза.

С 4-месячного возраста заметили уплотнения в мягких тканях стоп. В 5 лет было оперативно удалено несколько плотных очагов в мягких тканях и последующее морфологическое исследование удаленных тканей выявило кальцификаты. Однако подобные очаги вновь появились как на прежних местах, так и на новых - в подкожной жировой клетчатке передней брюшной стенки.

В связи с прогредиентностью процесса больная была направлена в генетическую клинику для уточнения диагноза.

При поступлении обращали на себя внимание дисгармоничность физического развития (рост 134 см, что ниже 3-го центиля, масса - 47 кг, что больше 75-го центиля, окружность груди 78 см), брахиморфный тип (индекс Вервека 0,73). Непохожее на других членов семьи круглое лицо, короткая шея, брахидактилия, очаги уплотнения в мягких тканях стоп и передней поверхности брюшной стенки.

Психический статус: девочка заторможена, в импрессивной речи недостаточность понимания смысла логико-грамматических конструкций; в экспрессивной речи - логоневроз. Темп деятельности замедлен. Показатели умственной работоспособности значительно снижены. Объем кратковременной памяти и произвольного внимания сужен. Уровень обобщения снижен. Инертность мыслительных процессов. Итоговая оценка соответствует 68 ед., т.е. у ребенка наблюдается умственная отсталость в степени дебильности.

Психологический профиль ребенка представлен на рис. 2. Офтальмологом отмечена ангиопатия сосудов сетчатки. При осмотре невропатологом выявлены легкое повышение мышечного тонуса, логоневроз, положительный симптом Хвостека, признаки повышенной нервно-мышечной возбудимости.

Рис. 2. Профиль психического развития больной Л., 13 лет (IQ=68).

Рентгенологическое исследование обнаружило брахидактилию с резким (больше чем на 25%) укорочением пястных костей, костный возраст соответствовал паспортному. Вдоль I плюсневой кости стопы с двух сторон по передней поверхности плотные кальцификаты в виде глыбок и линейных теней.

На рентгенограммах тазобедренных суставов слева в прямой проекции в мягких тканях наблюдались очаги разной величины и плотности.

Эхоэнцефалоскопия патологических изменений со стороны желудочков мозга не обнаружила.

На ЭЭГ зарегистрированы выраженные признаки дисфункции мезенцефального уровня. Очаговых изменений и признаков эпиактивности не отмечено.

На ЭКГ - признаки гипокальциемии: увеличение интервала Q - T, уплощение зубца Т.

При лабораторном исследовании выявлено резкое снижение содержания общего (1,41 ммоль/л, норма 2,26-2,65 ммоль/л) и ионизированного (0,5 ммоль/л, норма 0,85-1,15 ммоль/л) кальция в крови, высокий уровень неорганического фосфора крови (1,6 ммоль/л, норма 0,7-1,3 ммоль/л). Показатели активности щелочной фосфатазы крови в пределах нормы. Почечная экскреция фосфатов снижена (11,5 ммоль/л, норма 19-32 ммоль/л). Уровень паратиреоидного гормона в крови был умеренно повышен (87 пг/мл, норма 7-76 пг/мл).

Таким образом, на основании совокупности фенотипических признаков: низкий рост, брахидактилия, круглое лицо, отставание нервно-психического развития, кальциноз мягких тканей, выраженная гипокальциемия, гиперфосфатемия, гипофосфатурия, повышенный уровень паратиреоидного гормона крови, - можно было предположить, что у наблюдавшейся нами больной был псевдогипопаратиреоз 1А типа.

Сходство ряда клинических и биохимических признаков, которые имелись у больной, обусловило необходимость проведения дифференциальной диагностики с рядом патологических состояний.

Гипопаратиреоз, с которым прежде всего проводилась дифференциальная диагностика, был исключен в связи с нормальным уровнем паратиреоидного гормона в крови.

Гипотиреоз также характеризуется низким ростом, избыточной массой тела, в ряде случаев умственной отсталостью, однако нормальный уровень тиреоидных гормонов у нашей больной позволил отвергнуть эту патологию.

Синдром Барде-Бидля, при котором также отмечается сочетание низкого роста, ожирения и умственной отсталости, был исключен в связи с отсутствием у девочки таких кардинальных признаков этой патологии, как гипогенитализм, полидактилия, пигментный ретинит, и наличием нарушений фосфорно-кальциевого обмена.

Синдром Прадера-Вилли, характеризующийся ожирением, умственной отсталостью и задержкой роста, был отвергнут в связи с отсутствием у больной маленьких кистей и стоп, мышечной гипотонии на первом году жизни.

Рахитоподобные заболевания, при которых часто отмечается гипокальциемия, были исключены, так как у пробанда имелась умственная отсталость и отсутствовали рахитические деформации скелета.

Учитывая тот факт, что в клинической картине у больной имелась низкорослость, которая наблюдалась нами также еще у 3 детей с псевдогипопаратиреозом, прошедших обследование в генетической клинике, был исследован уровень соматотропного гормона в крови у всех детей. Однако его уровень как базальный, так и после нагрузочных проб оказался нормальным (от 3,4 до 31,5 нг/мл, норма до 40 нг/мл). Принимая во внимание имеющиеся в литературе сведения, нами запланировано проведение прометафазного хромосомного анализа для выявления возможных микроделеций хромосомы 2. Вопросы лечения больных с псевдогипопаратиреозом остаются малоразработанными. До последнего времени в лечении больных использовались высокие дозы витамина D (50-100 000 МЕ/сут) с постепенным их снижением, препараты кальция, ноотропы. Мы использовали отечественный метаболит витамина D - оксидевит (в суточной дозе от 1 до 2 мкг) с положительным эффектом в виде значительного увеличения показателей кальция в крови. Кроме того, применяли тахистин, который способствует увеличению всасывания кальция в кишечнике, - в суточной дозе 0,5-1,5 мг/сут. Противосудорожная терапия использовалась как дополнительное лечение.

Прогноз для жизни определяется выраженностью судорожного синдрома.

На умственное развитие лечение в большинстве случаев не оказывает заметного действия, но наряду с уменьшением судорожного синдрома может иногда наблюдаться регресс неврологических симптомов.

При медико-генетическом консультировании следует исходить из аутосомно-доминантного типа наследования и высокого (50%) риска повторения заболевания в семье при унаследованных формах. С целью идентификации характера типа наследования необходимо проводить тщательное обследование родителей, так как синдром может проявляться минимальными клиническими симптомами.

Итак, у данного ребенка, страдающего наследственной остеодистрофией Олбрайта, вероятно, 1А типа, обращают на себя внимание клинические, биохимические и рентгенологические признаки системной патологии, сопровождающейся поражением нервной системы, скелета и расстройствами фосфорно-кальциевого обмена. Проведенное лечение, включавшее применение активных метаболитов витамина D, препаратов кальция, позволило добиться существенного улучшения показателей фосфорно-кальциевого обмена, однако не отмечено позитивных сдвигов в нервно-психическом развитии ребенка. При диагностике заболевания следует обращать внимание на наличие сочетанных дефектов отдельных органов и систем и характер нарушений обмена кальция и фосфора (гипокальциемия и гиперфосфатемия) с целью последующего углубленного клинико-генетического анализа патологии.

Российский вестник перинатологии и педиатрии, N5-1998, с.43-45

Литература

1. Albright F., Burnett C.H., Smith P.H., Parsons W. Pseudoparathyroidism - an example of the Seabright-Bantam syndrome. Report of 3 cases. Endocrinology 1942; 30: 922-935.

2. Ringel M.D., Schwinger W.E., Levine M.A. Clinical implications of genetic in G protein. Medicine (Baltimore) 1996; 75:4: 171-184.

3. Phelan M.C., Rogers R.C., Clarkson K.B. et al. Albright hereditary osteodystrophy and del (2) (q37.3) in four unrelated individuals. Am J Med Genet 1995; 58:1: 1-7.

4. Spiegel A.M. The molecular basis of disorders caused by defects in G proteins. Horm Res 1997; 47:3: 89-96.

5. Wilson L.C., Leverton K., Oude L.M.E. et al. Brachydactily and mental retardation: an Albright hereditary osteodystrophy-like syndrome located to 2q37. Am J Med Genet 1995; 56:2: 400-407.

6. Koo B.B., Schwindiger W. F., Levine M.A. Characterization of Albright hereditary osteodystrophy and related disorders. Acta Pediat Scan 1995; 36:1: 3-13.


Написать комментарий
 Copyright © 2000-2015, РОО "Мир Науки и Культуры". ISSN 1684-9876 Rambler's Top100 Яндекс цитирования