Rambler's Top100 Service
Поиск   
 
Обратите внимание!   Посмотрите новые поступления ... Обратите внимание!
 
  Наука >> Медицина >> Педиатрия | Научные статьи
 Написать комментарий  Добавить новое сообщение
 См. также

Научные статьиМиоклонус-эпилепсия с разорванными красными мышечными волокнами (синдром MERRF): клинико-генетические особенности и опыт лечения: (1)

Научные статьиСиндромы САТСН 22. Del 22q11.2: вариабельность клинических проявлений: (1)

Научные статьиКлинические особенности ишемической болезни сердца и внутренняя картина болезни : (1)

Научные статьиКлинические особенности ишемической болезни сердца и внутренняя картина болезни : (2)

Научные статьиСиндром Туретта: (1)

Научные статьиЦефалгический синдром при вегетативной дисфункции у детей: (1)

Научные статьиМиоклонус-эпилепсия с разорванными красными мышечными волокнами (синдром MERRF): клинико-генетические особенности и опыт лечения: picsecond

Научные статьиФормирование рефлекторных и компрессионных синдромов при дискогенной болезни поясничного отдела позвоночника: (1)

Научные статьиЦефалгический синдром при вегетативной дисфункции у детей: Литература

Научные статьиВегетативные нарушения у лиц с астеническим синдромом и их коррекция малатом цитруллина: Синдром астении

Научные статьиНеврологические маски депрессии (эффективность тианептина): (1)

Научные статьиСравнительный клинико-иммунохимический анализ ремиттирующего и вторично-прогрессирующего течения рассеянного склероза: pictwo

Научные статьиИдиопатические (первичные) заболевания проводящей системы сердца: проводящая система сердца, идиопатическое заболевание, синдром слабости синусового узла, атриовентрикулярная блокада, блокада ножки пучка Гиса

Научные статьиКлинические и нейрохимические особенности депрессивного синдрома при неврозах и малопрогредиентной шизофрении: (1)

Научные статьиСиндром воздействия на кожу высокочастотной вибрации и звукового поля: tabone

Научные статьиНеобычное проявление синдрома Клайнфелтера у мальчика 1,5 лет: молекулярно-цитогенетическая диагностика мозаичной формы полисомии хромосомы Х: дети, синдром Клайнфелтера, полисомия Х, FISH-диагностика, мозаицизм.

Научные статьиХронический атрофический акродерматит. Очерк истории и современные представления: (1)

Научные статьиГенетические аспекты врожденной патологии гортани и трахеи: синдромом Вивера

Научные статьиАлкогольный гипоманиакальный синдром: II стадия алкоголизма.

Курсы лекцийОпасные вирусные инфекции

Синдром Барта, его особенности, клинические проявления

Редколлегия журнала "Российский вестник перинатологии и педиатрии"

В начало...


Синдрома Барта легко распознается по клиническим проявлениям - сочетанию прогрессирующей энцефалопатии, нейромышечных и сердечно-сосудистых нарушений с нейтропенией и подверженностью ребенка частым заболеваниям дыхательных путей, среднего уха, кожи.

Биохимическим маркером синдрома Барта служит 3-метилглутаконовая ацидурия, которая может сочетаться с повышенной почечной экскрецией 3-метилглутаровой кислоты - обе органические кислоты представляют собой метаболиты L-лейцина - аминокислоты с разветвленной углеродной цепью (см. схему 1).

Схема 1.

3-метилглутаконовая ацидурия первоначально была описана как самостоятельное наследственное заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования [1].

К настоящему времени установлено, что 3-метилглутаконовая ацидурия характеризуется аллельной и генной гетерогенностью.

Известно существование нескольких клинических фенотипов 3-метилглутаконовой ацидурии - от <нейродистресс-синдрома> новорожденных, тяжелых проявлений энцефалопатии с хореоатетозом, слепотой и кардиомиопатии до легких форм, единственным проявлением которых служит длительная задержка развития речи у ребенка. Описана даже <молчащая> аномалия обмена лейцина, когда 3-метилглутаконовая кислота в моче обнаруживается случайно [2].

Выделено несколько типов 3-метилглутаконовой ацидурии:

- тип 1 отличается относительно благоприятным прогнозом и обусловлен дефицитом 3-метилглутаконил-КоА-гидратазы. Наследование - аутосомно-рецессивное;

- тип 2 сцеплен с Х-хромосомой и отличается серьезными неврологическими признаками;

- тип 3 описан у иракских евреев, его дополнительным проявлением служит прогрессирующая атрофия зрительных нервов (синдром Costeff);

- тип 4 характеризуется тяжелой задержкой нервно-психического развития детей и мозжечковой дисгенезией с аутосомно-рецессивным типом наследования.

При развитии ранних неонатальных форм данной аномалии биоэнергетики клиническая картина сходна с лактат-ацидозом и лейцинозом (болезнью запаха мочи кленового сиропа), болезнями цикла синтеза мочевины Кребса-Гензелейта, которые объединяются термином <нейродистресс-синдром> новорожденных.

Классические описания 3-метилглутаконовой ацидурии, включая и синдром Барта, основаны на наблюдении их поздних форм.

Установлена природа генетического ферментативного блока при 3-метилглутаконовой ацидурии - недостаточность 3-метилглутаконил-КоА-гидратазы, хотя она обнаруживается не у всех больных [3]. Кроме того, выявлена недостаточность митохондриальной АТФазы [4].

При дальнейших исследованиях были получены доказательства митохондриальной природы 3-метилглутаконовой ацидурии, хотя она и отличается от классических митохондриальных болезней - синдрома Кернса-Сейра и MELAS или MERRF-синдромов [5].

Во всяком случае в биоптатах мышц больных данной органической ацидурией не выявляются <разорванные красные волокна>, что типично для первичных митохондриальных болезней. Однако установлено, что при 3-метилглутаконовой ацидурии регистрируется деплеция (отсутствие) митохондриального генома, недостаточность всей дыхательной цепи в митохондриях.

Синдром Барта можно рассматривать, как одну из форм 3-метилглутаконовой ацидурии - именно ее 2-й тип. Однако симптомокомплекс Барта, включающий скелетную миопатию, кардиомиопатию, задержку роста и рецидивирующую нейтропению, наследуется по Х-сцепленному рецессивному типу - болеют исключительно мальчики. Мутантный ген локализован в регионе Xq28, т.е. длинного плеча Х-хромосомы [6]. В то же время при синдроме Барта выявлена недостаточность дыхательной цепи митохондрий [7].

Это кажущееся противоречие объяснимо: синтез большинства белков - ферментов дыхательной цепи кодируется ядерной ДНК или дублируется генами митохондрий, и только синтез 13 из них находится под контролем митохондриальных (внеядерных) генов.

Известно, что синтез по крайней мере 2 ферментов митохондрий контролируется генами Х-хромосомы. Один из них - 3-гидрокси-ацил-КоА-дегидрогеназа - непосредственно влияет на процессы митохондриального окисления и в то же время является ключевым ферментом синтеза холестерина [8]. У некоторых больных выявляется гипохолестеринемия.

Другой фермент, контролируемый генами Х-хромосомы - ацил-КоА-дегидрогеназа (ее множественные формы) регулирует процессы митохондриального и пероксисомального $\beta$-окисления жирных кислот с различной длиной углеродной цепи. С мутацией гена или генов этого фермента связывают развитие токсического синдрома Рея и синдрома внезапной смерти.

В лаборатории акад. В.П. Скулачева (МГУ) установлено также, что половые гормоны влияют на процессы сопряжения транспорта электронов и фосфорилирования в митохондриях, хотя едва ли нарушения таких влияний могут служить причиной тяжелых болезней у детей, у которых до наступления пубертата снижена чувствительность тканевых рецепторов к половым гормонам. Однако в более старшем возрасте эти гормоны определенно начинают играть регулирующую роль в процессах биоэнергетики.

Большое семейство генов аутосом, Х-хромосомы, митохондрий, ответственных за биоэнергетические процессы в организме, получило наименование oxphos-генов, или генов окислительного фосфорилирования.

При наследственных болезнях, связанных с мутациями oxphos-генов, наиболее тяжело поражаются органы и системы, требующие максимального обеспечения энергией, - развивающийся мозг, миокард, скелетные мышцы. Эти поражения могут быть изолированными.

Все это указывает на жизненную важность ферментов биоэнергетики для организма и на то, что устойчивость процессов энергетического обмена гарантируется двойным генным контролем - генами ядерной и митохондриальной ДНК.

При синдроме Барта методами молекулярно-генетического анализа - сцепления хромосомных ДНК-зондов - установлена локализация мутантного гена на Х-хромосоме [6]. Однако молекулярная сущность самой мутации пока не известна, так же как и соответствующий фермент - продукт гена.

В то же время многие авторы прямо или косвенно доказывают наличие у больных синдромом Барта недостаточности митохондриальных ферментов I-III комплекса дыхательной цепи, цитохром-С-оксидазы и даже деплеции - полного отсутствия экспрессии митохондриального генома.

3-метилглутаконовая ацидурия, выявленная у большинства больных синдромом Барта, также может быть связана с митохондриальной недостаточностью. Однако митохондриальные болезни отличаются особым типом наследования - именно материнским типом, когда мутантные митохондриальные гены как мальчики, так и девочки могут унаследовать только от матери, но не от отца, т.е. наследование этих болезней не сцеплено с полом.

Кроме того, 3-метилглутаконовая ацидурия - типичный, но непостоянный признак синдрома Барта. Ее считают эпифеноменом, но не индикатором первичного метаболического дефекта, хотя и допускают, что такой дефект имеется в электронно-транспортной цепи митохондрий. Есть основания считать, что при синдроме Барта нарушен синтез кофермента А (КоА), но он находится под контролем ядерных, а не митохондриальных генов. Во всяком случае, лечебное применение пантотеновой кислоты - предшественника в образовании молекулы КоА - оказалось достаточно эффективным. Однако известно, что с возрастом ребенка клинические проявления синдрома Барта ослабевают, поэтому очень трудно оценивать эффективность <метаболической терапии> таких больных.

Итак, синдром Барта обусловлен сочетанными мутациями гена Х-хромосомы и митохондриальных генов. Но в таком случае более обосновано отнесение этого синдрома к наследственным болезням биоэнергетики организма, к патологии окислительного фосфорилирования, но не к первичным митохондриальным болезням.

V.McKusick (1993) в каталоге Mendelian Inheritance in Man (MIM) рассматривает этот синдром в разделе наследственных болезней, сцепленных с Х-хромосомой (код MIM -302 060) [9].

Синдром Барта - наследственное заболевание с Х-сцепленным рецессивным типом наследования, но характеризующееся также митохондриальной недостаточностью.

Допустимо предположение о существовании особого класса наследственных болезней, которые возникают вследствие сочетанных мутаций генов ядерного и митохондриального геномов.

Таким образом, наследственная патология биоэнергетики может быть обусловлена: а) мутациями митохондриальных генов; б) сочетанными мутациями генов ядра и митохондрий (3-метилглутаконовая ацидурия, возможно, пероксисомные болезни и нарушения процессов $\beta$-окисленияжирных кислот); в) редкими мутациями ядерных генов, контролирующих синтез ферментов цикла Кребса (как правило, такие мутации не совместимы с жизнью, за редкими исключениями типа фумаровой ацидурии).

Общим признаком болезней биоэнергетики служат органические ацидурии, которые встречаются значительно чаще, чем наследственные аминоацидопатии (например, фенилкетонурия), но их распознавание возможно только путем определения спектра органических кислот крови и мочи методом тандемной газовой хромато-масс-спектрометрии или зонального капиллярного электрофореза.

Селективный скрининг на наследственные болезни обмена во Фрейбурге (Германия) позволил выявить 242 случая органических ацидурий среди 40 000 обследованных [10]. Несмотря на сложность и высокую стоимость исследований, японские педиатры и генетики намерены ввести массовый скрининг новорожденных на наследственную патологию обмена органических кислот уже в ближайшие годы.

В России исследования этой довольно широко распространенной наследственной патологии ведутся пока только в Московском НИИ педиатрии и детской хирургии Минздрава РФ и в Институте клинической генетики РАМН.

Российский вестник перинатологии и педиатрии, N5-1998, с.41-42

Литература

1. Greter J., Hagberg B., Steen G. et al. 3-methylglutaconic aciduria; report on sibship with infantile progressive encephalopathy. Eur J Pediat 1978; 129: 231-238.

2. Gibson K.M., Sherwood W.G., Hofmann G.F. et al. Phenotypic heterogeneity in the syndromes of 3-methylglutaconic aciduria. J Pediat 1991; 118: 6: 885-890.

3. Narisava K., Gibson K.M., Sweetman L. et al. Deficiency of 3-methylglutaconil-coenzyme A-hydratase in two sibling with 3-methylglutaconic aciduria. J Clin Invest 1986; 77: 1148-1152.

4. Holme E., Gretet J., Jacobson C.E. et al. Mitochondrial ATP-ase deficiency in a child with 3-methylglutaconic aciduria. Pediat Res 1992; 32: 6: 731-735.

5. Наследственные болезни нервной системы. Под ред. Ю.Е. Вельтищева и П.А. Темина. М: Медицина 1998; 346.

6. Gedeon A.K., Wilson M.J., Colley A.C. et al. X-linked fatal infantile cardiomyopathy maps to Xq28 and its possible allelic to Barth syndrome. J Med Genet 1995; 32: 5: 383-388.

7. Barth P.G., Van den Bogert C., Bolhuis P.A. et al. X-linked cardioskeletal myopathy and neutropenia (Barth syndrome): Respiratorychain abnormalities in cultured fibroblasts. J Inherit metab dis 1996; 19: 2: 157-160.

8. Conjard A., Martin M., Ferrier B. et al. Increase in oxidative key enzymes in a case of muscle cytochrome C-reductase deficiency. Acta neuropathol 1997; 93: 6: 592-598.

9. McKusick V. Mendelian Inheritance in Man (MIM). Baltimore 1993.

10. Lehnert W. Longterm results of selective screening for inborn errors of metabolism. Eur J Pediat 1994; 153: 9-13.


Написать комментарий
 Copyright © 2000-2015, РОО "Мир Науки и Культуры". ISSN 1684-9876 Rambler's Top100 Яндекс цитирования