Rambler's Top100 Service
Поиск   
 
Обратите внимание!   Обратите внимание!
 
  Наука >> Медицина >> Внутренние болезни | Научные статьи
 Написать комментарий  Добавить новое сообщение

Современные методы профилактики прогрессирования диабетической нефроангиопатии в детском возрасте

А.В. Папаян, Ж.В. Шуцкая


(Окончание)

В начало...

Все большие усилия исследователей направлены на поиски терапевтических подходов, обеспечивающих коррекцию структурно-функциональных изменений клубочкового фильтрационного барьера. Поражение любой составляющей клубочкового фильтра (базальной мембраны, клеток эндотелия, ножек подоцитов), в силу метаболических и/или генетических причин способствует появлению протеинурии. Наиболее изученным компонентом базальной мембраны, претерпевающим патологические изменения при диабетической нефроангиопатии, является гепарансульфат. Считают, что первичные поражения клубочкового фильтра при диабетической нефроангиопатии связаны с резким снижением гепарансульфата, в результате чего мембрана утрачивает свои зарядоселективные свойства и становится проницаемой для отрицательно заряженных молекул альбумина. Deckert и соавт. выдвинули гипотезу о наличии у больных дефекта фермента N-ацетилазы, в результате чего под воздействием гипергликемии (генно-внешнесредовое взаимодействие) происходит резкое снижение его активности и, как следствие, подавление продукции гепарансульфата [4]. Известным препаратом, имеющим в своем составе гликозамин, применяемым в терапии диабетической нефроангиопатии, является гепарин [25]. Однако выраженное системное антикоагулянтное действие препарата ограничивает его применение. В настоящее время в литературе широко обсуждается вопрос использования и преимущества низкомолекулярного гепарина, который представляет собой фрагменты гепарина, производится путем энзиматической деполимеризации. Уменьшение длины цепи снижает сродство препарата к плазменным белкам, протеинам сосудистого матрикса, эндотелию, макрофагам, тромбоцитам. В результате низкомолекулярный гепарин имеет большую биопригодность (плазмооборот), длительный период полужизни в плазме и, главное, более предсказуемый антикоагулянтный эффект при постоянных дозах [26]. Гепарин натрий, далтепарин натрий, надропарин кальций и другие препараты, заметно не влияя на свертывающую систему крови, способны повышать содержание гепарансульфата в базальной мембране клубочка, восстанавливая селективную проницаемость почечного фильтра, и предотвращать развитие склеротических процессов в ткани почек, снижая в итоге потерю белка и замедляя темпы прогрессирования нефроангиопатии [27]. Считаем перспективным изучение применения препаратов низкомолекулярного гепарина у детей с начинающейся и выраженной нефропатией [9].

Важную роль в патогенезе диабетической нефроангиопатии играют процессы неферментного гликозилирования структурных белков базальной мембраны и мезангиума, что приводит к снижению зарядоселективности клубочкового фильтра, нарушению инфраструктуры базальной мембраны, индукции пролиферации мезангиальных клеток. Такие изменения в почках происходят достаточно рано, уже через 2-5 лет после начала сахарного диабета. В эксперименте показано влияние конечных продуктов неферментного гликозилирования белков на усиление экспрессии генов, кодирующих коллаген IV типа и ламинин, и выраженную ассоциацию между увеличением синтеза этих белков и развитием гломерулосклероза [28, 29]. Использование ингибитора образования конечных продуктов неферментного гликозилирования белков аминогуанидина способно предотвратить индукцию генной экспрессии. Данные о клиническом испытании препаратов, имеющих аналогичный механизм действия, дадут возможность широкого применения их для профилактики прогрессирования ренальных осложнений сахарного диабета.

В последние годы пристальное внимание уделяется значению измененного состояния эндотелия почечных сосудов в развитии диабетической нефроангиопатии. Эндотелий - первый слой на пути ультрафильтрации плазмы, является чрезвычайно чувствительным к гипергликемии. Будучи инсулиннезависимыми, эндотелиоциты способны утилизировать глюкозу по полиоловому пути метаболизма, ключевым ферментом которого является альдоредуктаза. В недавних исследованиях обнаружена сильная ассоциация полиморфизма альдоредуктазного гена с развитием нефроангиопатии при инсулинзависимом сахарном диабете. В связи с этим ингибиторы альдоредуктазы имеют определенные перспективы в лечении диабетической нефроангиопатии.

Дисфункция эндотелиальных клеток выражается гиперпродукцией биологически активных веществ, участвующих в процессах внутрисосудистой коагуляции (фактора Виллебранда, тканевого активатора плазминогена, тромбомодулина), а также вазоактивных факторов (эндотелина I, эндотелиального фактора релаксации, простациклина) [30] и различных факторов роста [31]. Ингибиторы синтеза эндотелина, антагонисты трансформирующего (TGFb) и других факторов роста находятся в стадии экспериментальной разработки и представляют большой перспективный интерес [32-34]. Физиология эндотелия тесно связана с тромбоцитами, активация которых происходит неизбежно при повреждении эндотелия. Дисфункция тромбоцитарного звена гемостаза проявляется высокой продукцией $\beta$-тромбоглобулина, тромбоцитарного фактора 4, а также избыточным выбросом тромбоксана А2(ТхА2), простагландина, вызывающего спазм сосудов и гиперагрегацию тромбоцитов. Гиперпродукция ТхА2 - основная причина повышенного тромбообразования при сахарном диабете [35]. W. Keane и соавт. показали, что гиперхолестеринемия увеличивает продукцию ТхА2, вызывает вазоконстрикцию и, возможно, является одним из механизмов повышения проницаемости клубочкового фильтра для белков [36]. Многочисленные клинические исследования демонстрируют положительный эффект ингибиторов циклооксигеназы в лечении ранних стадий микроангиопатий при инсулинзависимом сахарном диабете [35, 37]. В эндокринологическом центре РАМН показана высокая эффективность индобуфена (ибустрин) у больных с микроальбуминурией и протеинурией, не превышающей 1 г/сут [35].

Важным моментом лечения диабетической нефроангиопатии мы считаем терапию различных форм инфекции мочевыводящих путей. Хорошо известно, что поражение почек при инсулинзависимом сахарном диабете у детей может протекать не только по типу микроангиопатии. Различные варианты течения инфекции мочевыводящих путей встречаются у больных с сахарным диабетом в 4-5 раз чаще, чем в общей популяции [5]. Распространенность пиелонефрита при сахарном диабете объясняется нарушениями клеточного и гуморального иммунитета [38], возможно также, что глюкоза, выводимая в большом количестве с мочой, является хорошей питательной средой для роста и развития микрофлоры в мочевыводящих путях. Сочетание нефроангиопатии и пиелонефрита крайне негативно сказывается на состоянии тубулярного аппарата почки, ухудшает состояние парциальных функций, способствует прогрессированию диабетической нефроангиопатии и развитию почечной недостаточности. Таким образом, тубулоинтерстициальная ткань является местом двойного патологического воздействия и от ее сохранности во многом зависит исход заболевания.

Лечебные мероприятия при инфекции мочевыводящих путей должны быть направлены на ликвидацию микробновоспалительного процесса в почках и мочевыводящих путях, нормализацию уродинамики, стимуляцию регенераторных процессов, повышение иммунологической реактивности организма ребенка. При определении терапевтической тактики при пиелонефрите необходим индивидуальный подход к каждому больному с учетом его возраста, степени активности, длительности заболевания, характера течения, этиологии пиелонефрита, наличия аномалий развития почек и мочевыводящих путей [39].

Этиотропные антимикробные препараты, традиционно используемые в детской нефрологии для лечения инфекции мочевыводящих путей, не имеют выраженных побочных эффектов, ограничивающих их применение больным инсулинзависимым сахарным диабетом. Однако следует помнить, что некоторые из них, в частности аминогликозиды, оксихинолины первой генерации, нитрофураны, могут вызвать тяжелые побочные явления у больных, имеющих нарушения выделительной функции почек [40].

Заключение

Обобщение современных данных отечественной и зарубежной литературы позволяет выработать общую концепцию патогенеза, согласно которой темп прогрессирования диабетической нефроангиопатии является результатом взаимодействия внутренних (факторы наследственной предрасположенности) и внешних (варианты терапевтических подходов в лечении) причин. Стратегия предупреждения раннего нефросклероза включает в себя:

1) интенсивную инсулинотерапию на всех этапах заболевания;

2) своевременное и адекватное лечение часто ассоциированной с микроангиопатией инфекции мочевыводящих путей;

3) активное назначение патогенетической терапии на доклинических стадиях диабетической нефроангиопатии у детей. При этом тактика лечебной помощи детям должна носить исключительно превентивный характер.

Перспективы профилактики прогрессирования нефроангиопатии связаны с лечением инсулинзависимого сахарного диабета на стадии образования антител к $\beta$-клеткам поджелудочной железы до нарушения толерантности к глюкозе (применение цитостатиков, никотинамида) [4] и поиском новых средств патогенетической коррекции структурно-функциональных нарушений в почках.

Российский вестник перинатологии и педиатрии, N4-1998, с.34-38

Литература

1. Ефимов А.С. Диабетические ангиопатии. М 1989.

2. Krolewski A.S., Quinn M., Angelico M.C., Warram J.H. Familial factors determine the development of diabetic nephropathy in patient with IDDM. Diabetologia 1996; 39: 8: 940-945.

3. Seaquist E.R., Coetz F.C., Rich S., Barbosa J. Familial clustering of diabetic kidney disease: evidence for genetic susceptibility to diabetic nephropathy. N Engl J Med 1989; 320: 1161-1165.

4. Doria A., Warram J.H., Krolewski A.S. Genetic susceptibility to nephropathy in IDDM: from epidemiology to molecular genetics. Diabetes 1995; 11: 4: 287-314.

5. Касаткина Э.П. Сахарный диабет у детей. М 1990; 207-212.

6. Ishicava I., Fogo A. Focal segmental glomerulosclerosis. Ped Nephrol 1996; 10: 10: 374-391.

7. Golubovic E., Stefanovic V., Zivic S. Diagnosis of renal tubular dysfunction in IDDM. Spr Arh Celok Lek 1996; 124: 1: 43-44.

8. Turner G., Coates P., Warren S., Woodhead J.S., Peters J. Proximal tubular reabsorption of growth hormone and sodium/fluid in normo- and microalbuminic IDDM. Acta Diabetol 1997; 34: 1: 27- 32.

9. Mogensen C., Christensen C., Vittinghus E. The stages in diabetic renal disease with emphasis of the stage of incipient nephropathy. Diabetes 1983; 32: 64-78.

10. Ebeling P., Koivisto V.A. Occurence and interrelationships of complications in insulin - dependent diabetes in Finland. Acta Diabetol 1997; 34: 1: 33-38.

11. Krolewski A.S., Quinn M., Laffel L.M.B., Warram J.H., Krolewski M.Glycated hemoglobin and risk of microalbuminuria in patient with IDDM. N Engl J Med 1995; 332: 1252-1255.

12. DCCT Research Group The effect of intensive treatment of diabetes on development and progression of long term complications in IDDM. N Engl J Med 1993; 329: 977-986.

13. Абугова И.А. Клинико-морфологические и гормонально-метаболические аспекты патогенеза, диагностики и лечения ранних форм диабетической нефроангиопатии у больных сахарным диабетом I типа: Дис. ... канд. мед. наук. М 1990.

14. Polak M., Benegsaszi M., Belarbi N. et al. Subcutaneous or intramuscular injections of insulin in children. Are we injecting where we think we are? Diabet Care 1996: 19: 12: 1434.

15. Rudberg S., Persson B., Dahlquist S. Increased glomerular filtration rate as a predictir of diabetic nephropathy. An 8 year prospective study. Kidney Int 1992; 41: 822-828.

16. Pediatric nephrology. Ed. Hollyday. Philadephia 1996; 576-585.

17. Шейман Дж.А. Патофизиология почки: пер. с англ. М 1997; 42.

18. Amann K., Nichols C., Torning J. et al. Effect of ramipril, nifedipin, and moxonidin on glomerular morphology and podocyte structure in experimental renal failure. Nephrol Dial Transplant 1996; 11: 1003-1011.

19. Jungman E. Chemoprophylaxis of diabetic nephropathyin elderly. Drug Agin 1996; 9: 6: 449-457.

20. Parving H.-H., Hommel E., Smidt U.M. Protection of kidney and decrease in albuminuria by captopril in insulin dependent diabetics with nephropathy. Br Med J 1988; 27: 1086-1091.

21. Голиков П.П. Пробл эндокринол 1977; 43: 4: 67-70.

22. Ebehardt R., Kevak R., Kang P. et al. Angiotensin II receptor blocade. An innovative approach to cardiavascular pharmacotherapy. J Clin Pharmacol 1993; 33: 1023-1038.

23. Benetos A., Gautier S., Ricard S. et al. Influence of angiotensinconverting enzyme and agniotensin II type 1 receptor gene polymorphisms on aortic stiffness in normotensive and hypertensive patients. Circulation 1994: 4: 698-703.

24. Bjestig M., Azngvist H., Hermansson G. et al. Declining incidence of nephropathy in diabetes mellitus. N Engl J Med 1994; 330: 15-18.

25. Лапчинская И.И. Система фибринолиза и тромботического гемостаза при диабетическом гломерулосклерозе: роль в диагностике и лечении: Диc. ... канд. мед. наук. Киев 1992.

26. Barrowcliffe T.W., Lane B. Low molecular weight heparin(s). Br J Haematol 1995; 90: 1-7.

27. Van der Pijl J.W., van der Meer F.J., Geelhed Duijvestijn P.N. et al.Danaparid sodium lowers proteinuria in diabetic nephropathy. J Am Sos Nephrol 1997; 8: 456-462.

28. Stricer L.J., Stricer G.E. Administration of AGE in vivo induces extracellular matrix gene expression. Nephrol Dial Transplant 1996; 11: Suppl 5: 62-65.

29. Stricer L.J., Eastmаn R.D., Stricer G.E. Diabetic nephrophathy: molecular analysis of extracellular matrix and clinical study update. Nephrol Dial Transplant 1996; 11: Suppl 5: 58-61.

30. Remuzzi G., Benigni A. Progression of proteinuric diabetic and nondiabetic renal disease: A possible role for renal endothelin. Kidney international 1997; 51: Suppl 58: 66-68.

31. Sharma K., Ziyadeh F.N. Hyperglycemia and diabetic kidney disease: the case for transforming growth factor-beta as a key mediator. Diabetes 1995; 44: 1139-1144.

32. Yokoyama H., Deckert T. Central role of TGF-beta in diabetic nephropathy and macrovascular complicatins: a hypothesis. Diabet Med 1996; 13: 4: 313-320.

33. Fervenza F.C., Tsao T., Hoffman A.R. et al. Regional changes in intrarenal insulin-like growth factor 1 axis in diabetes. Kidney internatinal 1997; 51: 811-818.

34. Jacobs M.L., Derkx F.H., Stijnen T. et al. Effect o long-acting somatostatin analog (Somatulin) on renal hyperfiltration in patients with IDDM. Diabetes Care 1997; 20: 4: 632-636.

35. Шестакова М.В., Выхристюк С.Г., Миленская Т.М., Токмакова А.И. Тер арх 1996; 68: 10: 18-22.

36. Keane W.F., Peter J.V., Kasiske B.L. Is the aggressive managment of hyperlipidemia in nephritic syndrom mandatory? Kidn Int 1992; 42: Suppl 38: 134-141.

37. Guillause P.J., Dupuy E. Atithrombotic agent and diabetes. Benefits and recomendatins for use. Arch Mal Coeur Vaiss 1996; 89: Suppl 11: 1557-1561.

38. Камаева О.И. Иммунологические аспекты диабетической нефропатии: Дис. ... канд. мед. наук. М 1995.

39. Папаян А.В., Савенкова Н.Д. Клиническая нефрология детского возраста. Ст-Петербург 1997; 481.

40. Маркова И.В., Михайлов И.Б. Нежелательные эффекты лекарственных средств. Ст-Петербург 1995; 96-101.

41. Pozzilini P., Browne P.D., Kolb H. Meta-analisis of nicotinamide treatment in patients with recent-onset IDDM. Diabet Care 1996; 19: 12: 1357.


Написать комментарий
 Copyright © 2000-2015, РОО "Мир Науки и Культуры". ISSN 1684-9876 Rambler's Top100 Яндекс цитирования