Rambler's Top100 Service
Поиск   
 
Обратите внимание!   BOAI: наука должна быть открытой Обратите внимание!
 
  Наука >> Медицина >> Внутренние болезни | Научные статьи
 Написать комментарий  Добавить новое сообщение

Современные методы профилактики прогрессирования диабетической нефроангиопатии в детском возрасте

А.В. Папаян, Ж.В. Шуцкая


Обобщены данные литературы о наиболее перспективных методах медикаментозной профилактики прогрессирования диабетической нефропатии в детском возрасте. Подчеркнута важная роль интенсивной инсулинотерапии, раннего применения средств патогенетической коррекции микроангиопатии почек (ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, препаратов низкомолекулярного гепарина, ингибиторов простагландинов), адекватного лечения сопутствующей инфекции мочевыводящих путей. Обсуждаются возможные перспективы терапии диабетической нефропатии у детей.

Ключевые слова:

дети, диабетическая нефропатия, лечение.

До момента открытия инсулина Banting и Best в 1922 г. больные сахарным диабетом I типа погибали в основном от кетоацидоза. В <постинсулиновую> эпоху структура причин смертности коренным образом изменилась и отдаленные осложнения прочно заняли в ней лидирующие позиции. Поражение почек представляет на сегодняшний день самую серьезную угрозу для жизни больного с инсулинзависимым сахарным диабетом. По данным разных авторов, от 30 до 50% пациентов, заболевших в детском возрасте, умирают от почечной недостаточности [1], поэтому проблема профилактики прогрессирования диабетической нефроангиопатии является чрезвычайно актуальной для детской нефрологии и диабетологии.

Цель обзора - обобщение данных о наиболее перспективных методах медикаментозной терапии, снижающих темпы прогрессирования нефроангиопатии у детей.

Современные представления о диабетической нефроангиопатии выделяют несомненную роль наследственной предрасположенности [2, 3] и метаболических нарушений в патогенезе этой патологии. Изучение вклада различных локусов в детерминацию диабетической нефроангиопатии позволило выявить несколько групп <кандидатных> генов, потенциально значимых для развития этого осложнения [4]:

I группа - гены, вовлеченные в этиологию инсулинзависимого сахарного диабета (регион гена инсулина, HLA-системы).

II группа - гены, не вовлеченные в этиологию этого заболевания.

А. Гены, детерминирующие регуляцию артериального давления.

Б. Гены, определяющие компоненты:

1 - ренин-ангиотензиновой системы (ренин, ангиотензин, ангиотензинконвертирующий энзим, рецепторы ангиотензина);

2 - транспорта катионов (Na/H антитранспорт);

3 - чувствительности к инсулину (регион инсулинового рецептора, киназы С);

4 - других систем (гаптоглобин, кинин-калликреин).

В. Гены, кодирующие компоненты гломерулярной базальной мембраны (коллаген IV типа, гепарансульфат).

Г. Гены С-локусов, вовлеченных в инсулиннезависимый метаболизм глюкозы (фермент альдоредуктазы, энзимы неферментного гликозилирования белков).

Предполагаемая полигенность, возможно, объясняет гетерогенность патоморфологии диабетической нефроангиопатии. В настоящее время по морфологическим признакам в исходе нефроангиопатии выделяют следующие виды склероза: интеркапиллярный гломерулосклероз; диффузный гломерулосклероз; артерио-артериолосклероз [5]; фокально-сегментарный гломерулосклероз [6]. Нередко у одного и того же больного имеется сочетание различных морфологических вариантов. Особое внимание обращают на облигатноассоциированное с гломерулосклерозом поражение тубулоинтерстициальной ткани [7, 8]. Патологические изменения последней часто усугубляются присоединением инфекции мочевыводящих путей.

Многокомпонентность генетической детерминации реализуется в фенотипе биохимическими сдвигами, зачастую не связанными с метаболизмом инсулина. Подобная концепция понимания генеза диабетической нефроангиопатии позволяет сделать вывод, что инсулинотерапия является необходимым, но недостаточным условием профилактики ренальных осложнений при сахарном диабете I типа и требует индивидуального подбора для каждого больного.

Опыт наблюдения больных показывает, что диабетическая нефроангиопатия чаще развивается у лиц, заболевших сахарным диабетом в детском и юношеском возрасте. Современная классификация, предложенная C. Mogensen в 1983 г. [9] позволяет диагностировать I стадию развития диабетической нефроангиопатии - гиперфункцию почек - уже через 2 года от начала основного заболевания, а появление микроальбуминурии - через 5 лет и более после дебюта сахарного диабета. Прогрессирование до стадии выраженной нефропатии происходит спустя 10 лет с момента появления первых симптомов сахарного диабета. В детском возрасте наиболее часто встречаются доклинические этапы диабетической нефроангиопатии (гиперфильтрации) [9]. Однако у детей с ранним дебютом заболевания возможно развитие выраженной нефропатии. Мы наблюдали детей и подростков с клиникой полного и неполного нефротического синдрома при инсулинзависимом сахарном диабете.

Стадийность процесса, отраженная в классификации C. Mogensen, позволяет выработать стратегию и тактику своевременной профилактики прогрессирования диабетической нефроангиопатии у детей.

Исследования показывают выраженную ассоциацию между повышенным уровнем гликозилированного гемоглобина (HgA1c) и прогрессированием нефроангиопатии [10, 11]. Рациональная инсулинотерапия является важнейшим фактором поддержания уровня HgA1c на уровне, не превышающем 7% (при норме показателя до 6,5%), что позволяет снизить темп прогрессирования диабетической нефроангиопатии в 2-2,5 раза. Проведенное в США с 1985 по 1992 г. массовое исследование применения интенсивной инсулинотерапии уверенно доказало возможность поддержания необходимого уровня HgA1c [12].

Подобный режим подразумевает инъекции инсулина короткого действия перед каждым приемом пищи и инсулина продленного действия 1-2 раза в день, что наиболее полно имитирует физиологическую инсулинемию.

Однако нельзя не отметить, что наряду с коррекцией гормональных и метаболических сдвигов, современная инсулинотерапия является дополнительным иммунизирующим фактором, вносящим свой вклад в патогенез микроангиопатий [13]. M. Polak и соавт. указывают также на наличие среди больных сахарным диабетом детей группы риска в плане неправильного подкожного введения инсулина вследствие снижения индекса массы тела [14].

Другое важнейшее направление патогенетической терапии - коррекция гемодинамических нарушений. Согласно современным представлениям, последовательность формирования гемодинамических сдвигов при нефроангиопатии характеризуется следующей периодичностью. Гипергликемия является пусковым моментом в развитии нарушений внутрипочечной гемодинамики, проявляющихся гиперфункцией почек. Позднее, ведущим патогенетическим фактором становится нарушение ауторегуляции афферентных, а затем спазм эфферентных артериол, что приводит к стойким нарушениям внутрипочечной гемодинамики [15, 16]. В последнее время большое внимание уделяется поиску эффективных средств медикаментозной коррекции гемодинамических нарушений. Из таких препаратов наибольший интерес представляют ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента - эналаприл, каптоприл, лизиноприл, рамиприл и др. Возвращаясь к вопросу генетической детерминации, отметим, что ген ангиотензинпревращающего фермента (17q23) является наиболее изученным среди других возможных кандидатов для развития диабетической нефроангиопатии. Наличие определенной структуры гена в фенотипе влечет за собой 4-кратное увеличение риска развития нефроангиопатии [4] в сравнении с больными - носителями другого генотипа, независимо от степени контроля гликемии. Весьма логично предположить, что пациенты, положительно реагирующие на терапию ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, являются носителями данного полиморфизма.

Терапевтическое действие препаратов этой группы может быть объяснено несколькими механизмами. Известно, что ангиотензин II дает вазоконстрикторный эффект, относительно более специфичный для эфферентных артериол. Блокируя образование ангиотензинпревращающего фермента, ингибиторы расширяют эфферентные артериолы в большей степени, чем афферентные, что приводит к снижению давления в капиллярах клубочка и снижению гиперфильтрации [17]. Имеются данные, свидетельствующие о том, что ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента могут непосредственно влиять на селективную проницаемость базальной мембраны, предотвращая потерю клубочками гепарансульфата [18]. Клинические испытания показывают необходимость применения препаратов этой группы на ранних стадиях развития нефроангиопатии [19] даже при отсутствии артериальной гипертензии [20]. Наиболее эффективным для лечения диабетической нефроангиопатии является каптоприл благодаря наличию в формуле сульфгидрильной группы, способствующей повышению эффективности связывания инсулина со специфическими рецепторами. По нашим, не опубликованным данным, применение капотена в лечении 12 больных в возрасте от 13 до 15 лет в стадии микроальбуминурии свидетельствует о выраженном положительном действии препарата. У всех пациентов отмечалась нормализация показателей суточной микроальбуминурии, снижение повышенной скорости клубочковой фильтрации. Своевременное назначение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента позволяет заметно снизить темп прогрессирования нефроангиопатии, в связи с чем препараты этой группы называют "gold standard" в лечении диабетической нефроангиопатии [19].

C патофизиологической точки зрения понятно, что ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента не устраняют причину, вызывающую гиперпродукцию энзима в клетках сосудистого эндотелия. Исключительный интерес представляют исследования, свидетельствующие о глюкокортикоидрецепторной стимуляции функции генетического аппарата клеток, специализированных для биосинтеза ангиотензинпревращающего фермента [21]. Применение блокаторов глюкокортикоидных рецепторов имеет возможные перспективы в терапии диабетической нефроангиопатии, учитывая контринсулярное действие кортикостероидов.

В последние годы описаны нерениновые пути локального синтеза ангиотензина II в миокарде, головном мозге, почке [22]. В связи с этим встал вопрос о применении антагонистов рецепторов ангиотензина II. В настоящее время описаны 4 типа таких рецепторов. Основные сосудистые эффекты опосредуются рецепторами I типа [23], антагонистом которых является лозартан калий (козаар). Поскольку рецепторы ангиотензина II играют важную роль в нарушении внутрипочечной гемодинамики, вполне оправдано использование козаара в стадии выраженной нефропатии, учитывая мощный гипотензивный эффект препарата [24].

Далее...


Написать комментарий
 Copyright © 2000-2015, РОО "Мир Науки и Культуры". ISSN 1684-9876 Rambler's Top100 Яндекс цитирования