Rambler's Top100 Service
Поиск   
 
Обратите внимание!   Обратите внимание!
 
  Наука >> Медицина >> Химиотерапия и антибиотики | Научные статьи
 Написать комментарий  Добавить новое сообщение
 См. также

Научные статьиФармакодинамические и фармакокинетические подходы к оптимизации применения ломефлоксацина: (1)

Фармакокинетическое обоснование режимов применения аминогликозидов при тяжелых формах острой пневмонии у детей раннего возраста

Е.В. Сорокина, А.А. Фирсов


(Окончание)

В начало...

Описанные различия в фармакокинетических кривых сизомицина у больных, находившихся в тяжелом и критическом состоянии, нашли свое отражение в фармакокинетических параметрах. Как видно на рис. 3, у больных, находившихся в крайне тяжелом состоянии (2-я группа), интегральная средняя концентрация антибиотика была в 2,5 раза выше, а общий клиренс и кинетический объем распределения - ниже (в 2,4 и 2,8 раза соответственно), чем у детей, находившихся в тяжелом состоянии (1-я группа). Отмеченное уменьшение кинетического объема распределения у больных с крайне тяжелым состоянием связано с уменьшением у них количества внеклеточной жидкости, что характерно для детей с выраженным токсикозом и эксикозом. Примечательно, что тяжесть состояния детей практически не влияла на продолжительность периода полувыведения сизомицина.

Рис. 3. Средние значения фармакокинетических параметров сизомицина при его внутривенном введении и соответствующие доверительные интервалы (р > 0,95) у больных в тяжелом (I) и критическом (II) состоянии. С - интегральная средняя концентрация; Сlt - общий клиренс; V$\beta$ - кинетический объем распределения; Т1/2 - период полувыведения.

В связи с тем что общий клиренс сизомицина у больных 2-й группы был ниже, чем у больных 1-й группы, тактика коррекции режима дозирования у больных, находившихся в критическом состоянии, должна предусматривать снижение <скорости дозирования> (отношение дозы к интервалу дозирования). При этом поскольку увеличение тяжести состояния сопровождалось снижением объема распределения, а не периода полувыведения, требуемое уменьшение скорости дозирования должно обеспечиваться снижением дозы до 0,75 мг/кг при сохранении 8-часового интервала дозирования.

Вместе с тем и после распределения больных на 2 группы индивидуальная вариабельность фармакокинетики аминогликозида внутри каждой из них оставалась весьма значительной, хотя была выражена в меньшей степени. С целью выяснения возможных причин указанной вариабельности индивидуальные значения интегральной средней концентрации были сопоставлены с некоторыми показателями функционального состояния почек и гемодинамики, одновременно для больных обеих групп (рис. 4). Это позволило установить статистически достоверные парные корреляции между интегральной средней концентрацией сизомицина и уровнем остаточного азота (коэффициент корреляции r = 0,56), а также между интегральной средней концентрацией и гематокритным числом (r = 0,66). Примечательно, что множественный корреляционный анализ индивидуальных значений интегральной средней концентрации сизомицина по совокупности двух факторов больного (уровень остаточного азота и гематокритное число) привел к заметному повышению коэффициента корреляции (r = 0,74). Очевидно, что комплексный учет этих факторов значительно надежнее учета каждого из них в отдельности.

Рис. 4. Взаимосвязь интегральной средней концентрации (С) сизомицина, уровня остаточного азота (BUN) и величины гематокрита (Ht) у больных (n = 35).

Возможности рассматриваемого подхода были проанализированы при изучении фармакокинетики амикацина после его внутривенной инфузии 16 детям, находившимся в крайне тяжелом состоянии. Фармакокинетические профили амикацина у обследованных больных также характеризовались выраженной индивидуальной вариабельностью. При этом колебания уровня антибиотика в сыворотке крови, отмеченные через 5 мин и 6 ч после прекращения инфузии, были соответственно 12- и 60-кратными (рис. 5). Выраженность индивидуальных различий в фармакокинетике амикацина отражали и колебания значений общего клиренса [130,6±20,52 мл/(ч•кг)], стационарного объема распределения (582±113,94 мл/кг), среднего времени удержания (5,21±0,94 ч) и периода полувыведения (5,025±0,975 ч).

Рис. 5. Индивидуальные фармакокинетические профили амикацина в сыворотке крови детей после внутривенной инфузии в дозе 7,5 мг/кг.

С целью выявления причин отмеченной вариабельности был проведен множественный корреляционный и регрессионный анализ индивидуальных значений этих показателей по 11 <факторам больного>: возрасту (Х1; 1,5-36 мес), массе тела (Х2; 2,3 - 20 кг), количеству лейкоцитов (Х3; 6,6•109/л - 35,2•109/л), показателю гематокрита (Х4; 26-39%), величине СОЭ (Х5; 2-67 мм/ч), центральному венозному давлению (Х6; 60-220 мм вод. ст.), парциальному давлению кислорода (Х7; 42-83 мм рт. ст.) и углекислого газа в крови (Х8; 24-50 мм рт. ст.), уровню креатинина (Х9; 50-116 мкмоль/л) и мочевины (Х10; 3,33-9,99 ммоль/л) в сыворотке крови, а также осмолярности плазмы (Х11; 247-320 мосм/л).

Коэффициент множественной корреляции между общим клиренсом амикацина и 8 <факторами больного> (масса тела, количество лейкоцитов, СОЭ, величина гематокрита, содержание в сыворотке крови креатинина и мочевины, парциальное давление кислорода и углекислого газа в крови) оказался наиболее высоким (r = 0,97).

В результате отбора статистически значимых <факторов больного>, оказывающих влияние на общий клиренс амикацина, было получено уравнение регрессии, которое позволяет прогнозировать индивидуальные значения клиренса по 8 <факторам больного>:

Сlt = 1948 - 26,4 Х2 - 4,6 Х3 - 1295 X4 - 11,1 Х5 - 6,8 Х7 - 25,3 Х8 - 9,8 Х9 = 19,1 Х10.

Прогнозирование индивидуальных значений общего клиренса амикацина по этому уравнению характеризовалось не только высокой точностью, но и минимальной смещенностью. Как видно на рис. 6, индивидуальные значения общего клиренса, рассчитанные по фармакокинетическим данным и прогнозированные по <факторам больного>, практически совпадают. Рассеяние точек вокруг <нулевой линии> (биссектрисы угла) достаточно равномерно.

Рис. 6. Взаимосвязь индивидуальных значений общего клиренса амикацина [мл/(ч•кг)], рассчитанных по фармакокинетическим данным (Clt) и по <факторам больного> (Cl't).

Знание значения общего клиренса позволяет рассчитать индивидуальную дозу амикацина по известной формуле [16]:

Di = Dp•Cl't/Clp, где Di и Dp - соответственно индивидуальная и стандартная (7,5 мг/кг) дозы; Cl't и Clp - индивидуальное и среднее [131 мл/(ч•кг)] значения клиренса, установленные в настоящем исследовании.

Предложенный подход значительно надежней попыток прогнозирования фармакокинетических параметров по какому-либо одному <фактору больного>, поскольку позволяет полнее учитывать индивидуальные особенности больного. Конечно, по мере нормализации состояния больного взаимосвязь <факторов больного> и фармакокинетических параметров утрачивается. Тем не менее возможность расчета индивидуального режима дозирования по <факторам больного> прежде всего имеет значение на начальном этапе лечения, когда необходимо быстро определить оптимальную дозу препарата. Дальнейшая индивидуализация режима дозирования может быть обеспечена за счет фармакокинетического мониторинга.

Установление корреляции между фармакокинетическими параметрами и характеристиками состояния детей подчеркивает принципиальную возможность опосредованной индивидуализации дозирования аминогликозидов не только при хронических нарушениях метаболизма или функций выделения (например, при хронической почечной недостаточности), но и при транзиторных изменениях таких функций у детей.

Выводы

1. Показана высокая эффективность сизомицина и амикацина при лечении детей раннего возраста с тяжелыми формами острой пневмонии.

2. Установлена выраженная индивидуальная вариабельность фармакокинетики сизомицина и амикацина у больных раннего возраста с различными по тяжести формами острой пневмонии, свидетельствующая о необходимости индивидуализации режимов дозирования. Вариабельность параметров фармакокинетики обусловлена состоянием гемодинамики, гомеостаза, функции почек.

3. Множественный корреляционный анализ выявил количественные взаимосвязи основных фармакокинетических параметров с такими <факторами больного>, как масса тела, возраст, количество лейкоцитов в крови, скорость оседания эритроцитов, содержание в сыворотке крови креатинина, мочевины, показатель гематокрита, центральное венозное давление, парциальное давление кислорода и углекислого газа в крови, значения которых статистически достоверно различались у больных, находившихся в тяжелом и крайне тяжелом состоянии. Комплексная оценка <факторов больного> позволяет прогнозировать индивидуальные значения фармакокинетических параметров, что может служить основой индивидуализации режимов дозирования антибиотиков.

4. Прогнозирование значений фармакокинетических параметров, прежде всего общего клиренса, по <факторам больного> является основой расчета индивидуальной дозы препарата на начальном этапе антибиотикотерапии (до получения данных фармакокинетического мониторинга).


Российский вестник перинатологии и педиатрии, N2-1998, с.48-54

Литература

1. Внутрибольничные инфекции: Пер. с англ. Под ред. Р.П. Венцела. М: Медицина 1990; 212-239, 455-479, 655.

2. Острые пневмонии у детей. Под ред. проф. В.К. Таточенко. Чебоксары: Чуваш ун-т 1994; 324.

3. Guartite A., Idali B., Bouderka M.A. et al. Nosocomial pneumonia in the ventilated patient. Urgences Med 1995; 14: 1: 37-40.

4. Бычков В.А., Левин А.Б., Бондарчук Л.Г. Различные формы острой гнойной деструктивной пневмонии у детей. Клиника, диагностика и лечение. М 1994.

5. Литяева Л.А., Закопаева Е.С. Химиотерапия детей первых трех мес жизни с синегнойной инфекцией. Антибиотики и химиотерапия 1991; 36: 9: 39-40.

6. Billeter M. Rationale and experience in treating suspected hospitalbased mixed infections. Pharmacotherapy 1995; 15: 1: 2: 22-26.

7. Stein F., Trevino R. Nosocomial infections in the pediatric intensive care unit. Pediatr Clin North Am 1994; 41: 6: 1245-1257.

8. Shibl A.M. Incidenсe of beta-lactamase production among out patient clinical isolates in Middle Eastern countries and their antibiotic susceptibilities. Chemotherapy 1992; 38: 5: 324-329.

9. Barriere S.L. Bacterial resistance to B-lactams, and its prevention with combination antimicrobial therapy. Pharmacotherapy 1992; 12: 5: 397-402.

10. Pichichero Michael E. Empiric antibiotic treatment of acute bacterial infections of the lower respiratory tract in children in an era of changing etiology. Pediat Pulmonol 1995; Suppl 11: 12-13.

11. Fish D.N., Piscitelli S.C., Danziger L.H. Development of resistance during antimicrobial therapy: A rewiew of antibiotic classes and patient characteristics in 173 studies. Pharmacotherapy 1995; 15: 3: 279-291.

12. Lindemann H. Clinical aspects, diagnosis and therapy of pneumonia in pediatrics. TW Pediatr 1995; 8: Suppl: 5-8.

13. Nelson J.D. Pediatric antimicrobial therapy. Ed. Williams & Wilkins. Baltimore, Philadelphia 1995; 10-17.

14. Foster Malcolm T. Diagnosis and treatment of communityacquired and hospital-aquired pneumonia [Pap.] Sci. Symp. Quinolone Antimicrob Ther., Montreal, Nov. 2, 1991 and New Orleans, La, Dec. 8, 1991. Pharmacotherapy 1993; 13: 2: 2: 45S-50S.

15. Andresen J., Asmar B.I., Dajani A.S. Increasing enterobacter bacteremia in pediatric patients. Pediatr Infect Dis J 1994; 13: 9: 787-792.

16. Соловьев В.Н., Фирсов А.А., Филов В.А. Фармакокинетика (руководство). М: Медицина 1980; 423.

17. Rosenbaum Sara E., Carter A.A., Dudley M.N. Population pharmacokinetics: Fundamentals, methods and applications. Drug Dev and Ind Pharm 1995; 21: 9: 1115-1141.

18. Пневмонии у детей. Под ред. С.Ю. Каганова и Ю.Е. Вельтищева. М: Медицина 1995; 304.

19. Белоусов Ю.Б., Моисеев И.С., Лепахин В.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия. Руководство для врачей. М: Универсум 1993; 398.

20. Страчунский Л.С., Козлов С.Н. Антибиотики: клиническая фармакология. Руководство для врачей. Смоленск 1994; 208.


Написать комментарий
 Copyright © 2000-2015, РОО "Мир Науки и Культуры". ISSN 1684-9876 Rambler's Top100 Яндекс цитирования