Rambler's Top100 Service
Поиск   
 
Обратите внимание!   BOAI: наука должна быть открытой Обратите внимание!
 
  Наука >> Медицина >> Химиотерапия и антибиотики | Научные статьи
 Написать комментарий  Добавить новое сообщение
 См. также

Научные статьиФармакодинамические и фармакокинетические подходы к оптимизации применения ломефлоксацина: (1)

Фармакокинетическое обоснование режимов применения аминогликозидов при тяжелых формах острой пневмонии у детей раннего возраста

Е.В. Сорокина, А.А. Фирсов


Приведены результаты исследования фармакокинетики сизомицина и амикацина у детей раннего возраста с тяжелыми формами острой пневмонии. Установлено, что фармакокинетика этих антибиотиков зависит от тяжести патологического процесса. У больных с крайне тяжелыми формами пневмонии концентрация аминогликозидов в сыворотке крови при общепринятых дозах препаратов была наиболее высокой и иногда достигала потенциально токсических значений. Выявлена выраженная индивидуальная вариабельность фармакокинетики сизомицина и амикацина у больных раннего возраста с тяжелыми и крайне тяжелыми формами острой пневмонии, свидетельствующая о необходимости индивидуализации режимов дозирования. Вариабельность параметров фармакокинетики обусловлена состоянием гемодинамики, гомеостаза, функции почек и другими <факторами больного>. Множественный корреляционный анализ выявил количественные взаимосвязи основных фармакокинетических параметров с такими <факторами больного>, как масса тела, возраст, количество лейкоцитов в крови, скорость оседания эритроцитов, содержание в сыворотке крови креатинина, мочевины, показатель гематокрита, центральное венозное давление, парциальное давление кислорода и углекислого газа в капиллярной крови. Прогнозирование индивидуальных значений фармакокинетических параметров, прежде всего общего клиренса, по <факторам больного> является основой расчета индивидуальной дозы препарата на начальном этапе антибиотикотерапии (до получения данных фармакокинетического мониторинга).

Ключевые слова:

острая пневмония, дети раннего возраста, аминогликозиды, сизамицин, амикацин, фармакокинетика

До настоящего времени в структуре младенческой смертности одно из первых мест занимает острая пневмония. Она нередко является причиной возникновения жизнеугрожающих состояний у детей. При этом до 50-65% летальных исходов при пневмониях у детей раннего возраста приходится на долю внутрибольничных пневмоний [1-3]. Крайней тяжестью течения отличаются пневмонии грамотрицательной и смешанной этиологии [4-7]. Как правило, эта флора является резистентной к большинству применяемых антибиотиков, поскольку продуцирует $\beta$-лактамазы, способные разрушать $\beta$-лактамное кольцо в структуреантибиотиков пенициллиновой и цефалоспориновой групп [8-11]. В этих случаях аминогликозиды являются препаратами выбора, так как они устойчивы к действию $\beta$-лактамаз [12-15].

В комплексной терапии острых пневмоний большое значение имеет рациональное применение антибиотиков, что подразумевает не только правильный выбор препарата в соответствии с известной или предполагаемой этиологией воспалительного процесса, но и индивидуализацию режима введения антибиотика [16-20]. Однако выбор дозировок аминогликозидов - препаратов с узким терапевтическим индексом представляет собой серьезную проблему вследствие резко выраженной индивидуальной вариабельности их фармакокинетики. Выявление причин индивидуальной вариабельности фармакокинетики аминогликозидов у детей может быть основой для прогнозирования концентрации препаратов, а следовательно, и коррекции стандартных режимов дозирования.

Материал и методы

Под нашим наблюдением было 183 ребенка в возрасте от 2 мес до 3 лет с тяжелыми формами острой пневмонии. Из них 94 ребенка находились на лечении в палате интенсивной терапии Детской инфекционной больницы N 12 и 89 детей - в отделении реанимации Детской клинической больницы N 9 им. Г.Н. Сперанского (Москва).

Очаговая пневмония была диагностирована у 25 (13,7%) больных, очаговосливная - у 47 (25,7%), полисегментарная - у 111 (60,6%). При этом двусторонняя пневмония отмечалась у 94 (51,4%) больных. У 66 (36,1%) больных пневмония протекала с осложнениями в виде плеврита (у 18), легочной (у 10) или легочно-плевральной деструкции с развитием пиоторакса (у 13), пиопневмоторакса (у 18), фибриноторакса (у 7).

Дети с тяжелой формой пневмонии имели различные клинические формы заболевания и характер осложнений, однако общим для них была тяжесть состояния. Критериями тяжести при острой пневмонии являлись характер и распространенность воспалительного процесса в легких, наличие и степень выраженности таких синдромов, как токсикоз с эксикозом, острая дыхательная и сердечно-сосудистая недостаточность, токсико-гипоксическая энцефалопатия, нарушение гемодинамики и гемокоагуляции, водно-электролитного баланса и кислотно-основного состояния.

До поступления под наше наблюдение все больные получали антибактериальное лечение (полусинтетические пенициллины или цефалоспорины первого-второго поколения как в монотерапии, так и в комбинации с гентамицином) парентерально. Для лечения больных с тяжелыми формами острой пневмонии использовали сизомицин (у 95) и амикацин (у 88). Основными показаниями к назначению этих препаратов явилось отсутствие эффекта от ранее проводимой антибактериальной терапии, выделение чувствительной микрофлоры, резистентной к другим антибиотическим препаратам. При этом, учитывая исключительную тяжесть состояния больных, 103 из них получали комбинированную антибактериальную терапию (аминогликозиды в сочетании с цефалоспоринами третьего поколения или метронидазолом). Остальные больные (80) получали из антибиотических средств только сизомицин или амикацин. Сизомицин вводили в дозе 1-1,33 мг/кг каждые 8 ч как внутримышечно, так и путем внутривенной инфузии. Амикацин применяли в дозе 6-7,5 мг/кг каждые 12 ч путем 30-минутной инфузии. Продолжительность лечения составляла 5-10 дней.

Поскольку аминогликозиды являются препаратами с низким терапевтическим индексом, сизомицин и амикацин у большинства больных применяли под контролем определения их концентрации в сыворотке крови. Кроме того, детальные исследования фармакокинетики сизомицина были проведены у 35 детей после введения препарата путем внутривенной инфузии (20 больных) или внутримышечно (15 больных) в дозе 1 мг/кг, а амикацина - у 16 больных после его внутривенного введения в дозе 7,5 мг/кг. Концентрацию сизомицина определяли методом диффузии в агар или методом высокоэффективной жидкостной хроматографии, а амикацина - иммунофлюоресцентным методом с использованием анализатора TDx фирмы "Abbott Laboratories" (США).

Фармакокинетические исследования были проведены совместно с сотрудниками сектора фармакокинетики Научно-исследовательского института антибиотиков (дир. - акад. РАМН, проф. С.М. Навашин) и лаборатории фармакокинетики (руководитель - проф. А.А. Фирсов) Научно-технического центра >Лекбиотех> (директор - проф. Р.Г. Василов).

Фармакокинетику антибиотиков характеризовали константой элиминации, площадью под кривой концентрация - время, средней интегральной концентрацией, общим клиренсом, кинетическим и стационарным объемами распределения, средним временем удержания, периодом полувыведения, рассчитанными по известным формулам [16] или с помощью программы BIEXP, а множественный корреляционный и регрессионный анализ взаимосвязей параметров фармакокинетики и клинико-лабораторных характеристик больных - с помощью пакета прикладных программ STATISTICA (StatSoft. Inc., США).

Результаты и обсуждение

Среди обследованных детей раннего возраста с тяжелыми формами острой пневмонии были выделены больные, находившиеся в тяжелом (83 ребенка) и крайне тяжелом (критическом) состоянии (100 детей).

Анализ результатов клинико-лабораторного обследования показал, что больные, отнесенные к различным по тяжести состояния группам, статистически достоверно различались по показателям гомеостаза и гемодинамики, а также функционального состояния почек (см. таблицу 1). В частности, у больных, находившихся в крайне тяжелом состоянии, значения таких показателей, как центральное венозное давление, величина гематокрита, СОЭ были выше, чем у больных в тяжелом состоянии. Наиболее высокий уровень остаточного азота, мочевины, креатинина в крови больных, находившихся в критическом состоянии, свидетельствовал о снижении у них функции почек. Выявленные нарушения у больных этой группы носили в основном декомпенсированный характер и зачастую приводили к развитию экстремальных состояний. Все дети, поступившие в критическом состоянии, нуждались в проведении интенсивной терапии, а часть из них - в реанимационных пособиях. Состояние 16 детей потребовало проведения искусственной вентиляции легких.

Таблица 1. Клинико-лабораторные показатели у больных пневмонией в тяжелом (1-я группа) и крайне тяжелом (2-я группа) состоянии (M ± m)
Показатель Группа Уровень значимости различий, р
1-я 2-я
ЧД в минуту 55,8±3,4 65,6±3,6 < 0,05
ЧСС в минуту 149±6 168±5 < 0,05
ЦВД, мм вод.ст. 77,3±12,3 159,8±10,9 < 0,001
Нb, г/л 114±4 97,3±3,1 < 0,001
Нt, % 29±2 35±1 < 0,01
СОЭ, мм/ч 24,6±3,3 43,6±3,3 < 0,001
общий белок, г/л 63,7±2,3 53,4±2,2 < 0,01
калий, ммоль/л 3,31±0,13 2,74±0,12 < 0,01
натрий, ммоль/л 146±3,7 163±3,6 < 0,01
остаточный азот, ммоль/л 16,8±0,8 28,1±2,4 < 0,001
мочевина, ммоль/л 4,59±0,4 7,56±0,52 < 0,001
креатинин, мкмоль/л 48,3±5,7 97,2±5,4 < 0,001
Примечание. M - средние значения показателей; m - полуширина доверительных интервалов. ЧД - частота дыханий, ЧСС - частота сердечных сокращений, ЦВД - центральное венозное давление, Ht - гематокрит.

При комплексном интенсивном лечении с применением сизомицина или амикацина у большинства больных, которые ранее безуспешно лечились другими антибиотиками, положительный терапевтический эффект был отмечен соответственно у 88,4% и 92% больных. Он выражался в уменьшении токсикоза и исчезновении эксикоза, снижении температуры на 3-7-й день лечения, уменьшении или исчезновении физикальных изменений, положительной рентгенологической динамике, стабилизации гемодинамики, улучшении показателей кислотно-основного состояния. Из наблюдавшихся нами больных умерли 9 детей. У всех умерших больных отмечалась чрезвычайная тяжесть состояния, обусловленная не только пневмонией (госпитальной - у 5 и внебольничной - у 4), но и особенно неблагоприятным преморбидным фоном, сопутствующими заболеваниями и осложнениями (врожденный порок сердца, гнойный менингит, миокардит, панкардит, отек мозга, отек легких).

Неодинаковая эффективность антибиотикотерапии может быть обусловлена различными причинами, в частности, индивидуальной вариабельностью фармакокинетики аминогликозидов, которая может зависеть от тяжести состояния больных. В связи с этим описываемые ниже фармакокинетические исследования были проведены для того, чтобы не только констатировать индивидуальную вариабельность, но и выяснить ее причины.

Фармакокинетика сизомицина у обследованных больных характеризовалась выраженной вариабельностью. При этом несмотря на одинаковую дозу (1 мг/кг), вводимую при 30-минутной инфузии, максимальный уровень сизомицина в сыворотке крови 20 детей варьировал в 20-кратном диапазоне. Выраженную вариабельность фармакокинетики сизомицина отражали большие значения доверительных интервалов концентраций (рис. 1, а), а также коэффициенты вариации фармакокинетических параметров (рис. 2). Как видно на рис. 2, интегральная средняя концентрация, общий клиренс, кинетический объем распределения характеризовались значительно большей вариабельностью, чем период полувыведения. Примечательно, что при выделении из 20 больных группы детей, находившихся в крайне тяжелом состоянии (n = 16), доверительные интервалы заметно уменьшались (рис. 1, б). При этом усредненные фармакокинетические профили у больных в тяжелом (1-я группа) и критическом (2-я группа) состоянии резко различались. Так, в первом случае максимальная концентрация антибиотика (через 5 мин после прекращения инфузии) в среднем составляла 3,34±0,97 мкг/мл, а к концу интервала дозирования (8 ч) - 0,13±0,045 мкг/мл, а во втором - соответственно 11,52±4,08 и 0,38±0,24 мкг/мл. Существенно, что у больных, находившихся в крайне тяжелом состоянии, уровень сизомицина был значительно выше на всем протяжении интервала дозирования, причем даже средняя величина максимальной концентрации выходила за допустимые пределы. Выявленные различия в фармакокинетических кривых указывают на риск создания потенциально токсических концентраций аминогликозидов у больных в критическом состоянии, поэтому увеличение дозы антибиотиков у таких больных не оправдано.

Рис. 1. Усредненные фармакокинетические профили сизомицина в сыворотке крови при его внутривенном введении. а - все больные (n = 20); б - больные в тяжелом (I, n = 4) и критическом (II, n = 16) состоянии.

Рис. 2. Коэффициенты вариации (CV) фaрмакокинетических параметров сизомицина у всех обследованных больных (n = 20). С - интегральная средняя концентрация; Сlt - общий клиренс; V$\beta$ - кинетический объем распределения; Т1/2 - период полувыведения.

Далее...


Написать комментарий
 Copyright © 2000-2015, РОО "Мир Науки и Культуры". ISSN 1684-9876 Rambler's Top100 Яндекс цитирования