Rambler's Top100 Service
Поиск   
 
Обратите внимание!   Зарегистрируйтесь на нашем сервере и Вы сможете писать комментарии к сообщениям Обратите внимание!
 
  Наука >> Медицина | Научные статьи
 Написать комментарий  Добавить новое сообщение
 См. также

Научные статьиСинтез оксида азота и развитие атеросклероза: (1)

Дисфункция эндотелия: связь с полиморфизмом гена рецептора (тип 1) ангиотензина II у больных ишемической болезнью сердца

Л. О. Минушкина, Д. А. Затейщиков, О. Ю. Кудряшова, Д. А. Чистяков, В. В. Носиков, Т. Е. Цимбалова, В. Г. Баринов, Е. М. Носенко, В. П. Седов, Б. А. Сидоренко

Медицинский центр Управления делами Президента Российской Федерации и Государственный научный центр Российской Федерации "ГосНИИ генетика", Москва


(Окончание)

В начало...

Сосудодвигательная дисфункция эндотелия и полиморфизм гена AT2R1

У 25 больных проведено исследование сосудодвигательной функции эндотелия с помощью ультразвуковой оценки динамики кровотока по лучевой артерии во время реактивной гиперемии. В связи с небольшим количеством пациентов с генотипом CC эти больные были объединены с пациентами, имеющими генотип AC. Показатели, характеризующие состояние сосудодвигательной функции эндотелия, приведены в табл.3.

Как видно из табл.3, среди больных, имеющих аллель C, реакция на стимул, вызывающий выделение фактора релаксации, существенно снижена. При этом исходный диаметр лучевой артерии и ее реакция на нитроглицерин у пациентов с разными генотипами достоверно не различались.

Рисунок 1. Динамика протеина C при венозной окклюзии у больных с различными генотипами AT2R1.

Обсуждение

К настоящему времени известно более 10 полиморфных участков гена AT2R1. Для данной работы нами был избран наиболее полно изученный участок A 1166C, основанный на замене остатка цитидина (C) остатком аденина (A) в положении 1166 нуклеотидной последовательности гена AT2R1. Впервые он был описан в работе А. Bonnardeaux и соавт. [2], где частоты аллелей A1166C были определены в контрольной группе из французской популяции, у больных артериальной гипертонией, а также у здоровых людей, имеющих родственников, больных гипертонией. Достоверно большая частота выявления аллеля C была установлена во 2-й и 3-й группах. Подобная ассоциация генотипа CC c артериальной гипертонией найдена и в китайской популяции [10]. В то же время в других работах корреляция артериальной гипертензии с генотипами гена AT2R1 не подтверждена [11-14].

Несмотря на относительно небольшое количество больных, наша группа оказалась достаточно репрезентативной. Об этом свидетельствует тот факт, что нами, как и в предыдущих исследованиях [15, 16], обнаружено увеличение частоты генотипа CC гена AT2R1 в группе больных, перенесших инфаркт миокарда.

Так, в исследовании ECTIM [15] была показана ассоциация полиморфизма этого типа с инфарктом миокарда. В той же работе выявлен синергизм взаимодействия аллеля C1166 гена AT2R1 и аллеля D гена ангиотензинпревращающего фермента (ACE) как генетических факторов риска развития инфаркта миокарда. Подобная ассоциация была установлена и в проспективном исследовании REGRESS, где риск развития инфаркта миокарда оценивался по данным 2-летнего наблюдения за 782 мужчинами со стабильной стенокардией, получавших терапию правастатином. Частота развития инфаркта миокарда оказалась достоверно выше среди больных с генотипом DD гена ACE и у пациентов, имевших одновременно генотип DD гена ACE и генотип CC гена AT2R1 [17]. Показан также большой риск раннего развития ИБС у лиц, у которых эти генотипы сочетаются [18].

Обнаружена связь расширения зоны инфаркта с генотипом DD гена ACE, но не с генотипами гена AT2R1 [19]. Подтверждена ассоциация инфаркта миокарда с генотипом CC гена AT 2R1 в японской [16] и китайской [13] популяциях. О взаимосвязи полиморфизма гена AT2R1 и функциональной активности эндотелия в литературе имеется немного данных, тем не менее их взаимосвязь отмечена в условиях как in vivo, так и in vitro. При исследовании реакции фрагментов внутренней грудной артерии пациентов, перенесших аортокоронарное шунтирование, выявлено, что у пациентов с генотипами CC и AC достоверно более выражена констрикция артерии на введение фенилэпинефрина, чем у больных с генотипом AA. При этом у больных с генотипом AA ангиотензин II в большей степени потенцировал ответ артерии на фенилэпинефрин, чем в общей группе больных с генотипами CC и AC [20]. По данным количественной ангиографии, у лиц с нормальными коронарными артериями показана достоверно более выраженная их вазоконстрикция в ответ на внутривенное введение метилэргоновина у пациентов с генотипом CC [21]. Даже в небольшой группе больных нам удалось обнаружить ассоциацию генотипов CC и AC с сосудодвигательной дисфункцией эндотелия.

Нами впервые показано, что полиморфизм гена AT2R1 коррелирует с динамикой протеина C при венозной окклюзии. Измерение динамики протеина C - белка, активируемого тромбином, связывающегося с его эндотелиальным рецептором - тромбомодулином - является косвенной методикой оценки деятельности системы тромбомодулина в условиях in vivo [4] при активации свертывания венозной окклюзией. При этом увеличение концентрации протеина C при проведении веноокклюзионного теста совпадало с повышением уровня фибринопептида A - маркера тромбинемии. Другими словами, генотип CC сочетается с нарушением антитромбиновой функции эндотелия.

Другие маркеры эндотелиальной дисфункции - фактор Виллебранда и ингибитор активатора плазминогена - оказались независимыми от генотипа гена AT2R1. Кроме того, нами впервые было обнаружено, что генотип CC этого гена ассоциирован с более высоким уровнем главного плазменного ингибитора плазмина - alpha2-антиплазмина.

Все указанные изменения в системе гемостаза можно обозначить как протромботические. Кажется вполне правомерным предположение, что именно они, как и сосудодвигательная дисфункция эндотелия, способствуют увеличению частоты инфаркта миокарда в этой группе пациентов.

Таким образом, нами получены достоверные данные об участии генотипа CC в формировании как сосудодвигательной, так и гемостазиологической дисфункции эндотелия. Именно эти изменения могут привести в дальнейшем к накоплению случаев инфаркта миокарда среди больных, имеющих аллель C гена AT2R1.

Таблица 3. Результаты однофакторного дисперсионного анализа сосудодвигательной функции эндотелия в зависимости от генотипа AT2R1
Показатель Генотип AA (n=15) Kритерий F p Генотип AC+CC (n=10)
Исходный диаметр артерии, см 0,347 0,008 0,335 0,0152 0,531 нд
Реакция на гиперемию:
см 0,036 0,006 0,014 0,006 5,966 0,024
% 10,5 1,8 4,3 1,9 5,356 0,031
Показатель "дисфункции" (соотношение реакции на гиперемию и нитроглицерин), % -5,7 20,9 59,1 16,7 4,868 0,039
Реакция на нитроглицерин, см 0,038 0,005 0,028 0,005 2,211 нд
Толщина комплекса интима/медия, см 0,062 0,004 0,066 0,005 0,389 нд

Кардиология, N 1-2000, стр. 20-24

Литература

1. Pratt R., Dzau V. Genomics and Hypertension. Concepts, Potential, and Opportunitis. Hypertension 1999;33:Part II:238-247.

2. Bonnardeaux A., Davies E., Jeynemaiter X. et al. Angiotensin II receptor gene polymorphism in human essential hypertension. Hypertension 1994;24:63-69.

3. Gibbons G. Vasculoprotective and Cardioprotective Mechanisms of Angiotensin-Convertasing Enzyme Inhibition: the homeostatic balance between angiotensin II and nitric oxide. Clin Cardiol 1997;20:Suppl II:18-25.

4. Затейщиков Д.А., Добровольский А.Б., Аверков О.В. и др. Изучение антикоагулянтных свойств эндотелия с помощью стандартного веноокклюзивного теста. Бюлл экспер биол 1992;12:605-608.

5. Celermajer D.S., Sorensen K.E., Gooch V.M. et al. Non-invasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis. Lancet 1992;340:1111-1115.

6. Затейщиков А.А., Затейщиков Д.А. Эндотелиальная регуляция сосудистого тонуса: методы исследования и клиническое значение. Кардиология 1998;9:68-80.

7. Johns M.B., Paulus-Thomas J.E. Get expression of renin an-giotensin system in human tissues quantitativa analysis by the polymeras chain riaction. Anal Biochem 1989;180:276-278.

8. Sajantilla A., Budowle B., Strom M. et al. ACE gen typing. Am J Hum Genet 1992;50:816-825. 9. Чистяков Д.А., Туракулов Р.И., Демуров Л.М. и др. Изучение полиморфизма динуклеотидного повтора в гене альдоредуктазы в контрольной выборке больных ИЗСД и больных сосудистыми осложнениями. Мол биол 1997;31:778-783.

10. Fan H., Li S., Gu W. et al. Association between angiotensin II type I receptor gene and human essential hypertension. Chung Hua I Hsueh I Chuan Hsueh Tsa Chin 1998; Apr 10 15:2:101-103.

11. Poirier O., Georges J.L., Ricard S. et al. New polymorphisms of the angiotensin II type 1 receptor gene and their associations with myocardial infarction and blood pressure: the ECTIM study. Etude Cas-Temoin de l'Infarctus du Myocarde. J Hypertens 1998;Oct 16:10:1443-1447.

12. Takami S., Katsuya T., Rakugi H. Angiotensin II type 1 receptor gene polymorphism is associated with increase of left ventricular mass but not with hypertension. Am J Hypertens 1998;11:Pt 1:316-321.

13. Xiang K., Zheng T., Sun D., Li J. The relationship between an-giotensin II type 1 receptor gene and coronary heart disease, hypertension and diabetes mellitus in Chinese. Chung Hua I Hsueh I Chuan Hsueh Tsa Chin 1998;Feb 10 15:19-12.

14. Lesage S., Velho G., Vionnet N. et al. Genetic studies of the renin-angiotensin system in arterial hypertension associated with non-insulin-dependent diabetes mellitus. J Hypertens 1997;15:601-606.

15. Bonnardeaux A., Tiret L., Poirier O. et al. Synergistic effects on angiotensin-converting enzyme and angiotensin II receptor gene polymorphism on risk of myocardial infarction. Lancet 1994;344:910-913.

16. Tetsuya Fusazaki, Kenji Nakai, Atsushi Ohira et al. The significance of the angiotensin II type 1 receptor gene polymorphism in myocardial infarction in the Japanese XX Congress of the European society of Cardiology Abstract 1998;1636.

17. van Geel P.P., Pinto Y.M., Zwinderman A.H. et al. Synergistic effects of angiotensin converting enzyme and angiotensin II type 1 receptor gene polymorphisms on ischemic events. XX Congress of the European society of Cardiology, Abstract; 386.

18. Batalla A., Alvarez R., Reguero J.R. et al. Angiotensin-converting enzyme and angiotensin II type I receptor gene polymorphisms: association with early coronary disease. XX Congress of the European society of Cardiology. Abstract; 440.

19. Zedda N., Onnis E., Angius A. et al. Does a genetic predisposition for infarction expansion exist? Evaluation of genetic polymorphisms of the renin-angiotensin system. Cardiologia 1997;42:281-285.

20. Henrion D., Amant C., Benessiano J. et al. Angiotensin II type 1 receptor gene polymorphism is associated with an increased vascular reactivity in the human mammary artery in vitro. J Vasc Res 1998;35:356-362.

21. Escudero X., Lablanche J.M., Amouyel P. et al. The angiotensin II type 1 receptor gene polymorphism is associated with coronary artery vasoconstriction. J Am Coll Cardiol 1997;129: 486-490.


Написать комментарий
 Copyright © 2000-2015, РОО "Мир Науки и Культуры". ISSN 1684-9876 Rambler's Top100 Яндекс цитирования