Rambler's Top100 Service
Поиск   
 
Обратите внимание!   BOAI: наука должна быть открытой Обратите внимание!
 
  Наука >> Медицина >> Педиатрия | Научные статьи
 Написать комментарий  Добавить новое сообщение
Прогресс в изучении генетически детерминированных синдромов и болезней, характеризующихся нарушениями нервно-психического развития детей

Л.З. Казанцева, Е.А. Николаева, П.В. Новиков, А.Н. Семячкина


Представлены данные собственных исследований и литературы о диагностике, клинике и патогенетическом лечении <новых> форм наследственных болезней у детей. Обсуждаются органические ацидемии, митохондриальные и пероксисомные заболевания, болезни репарации, <новые> формы умственной отсталости (синдром Ретта), в том числе обусловленной болезнями триплетных повторов (синдром fraХ).

Ключевые слова: дети, наследственные болезни, органические ацидемии, митохондрии, пероксисомы, репарация ДНК, триплетные повторы, лечение.

Прогресс педиатрической науки и практического здравоохранения на современном этапе в значительной степени зависит от практической реализации методов молекулярной, биохимической и клинической генетики. Использование в диагностических целях новейших аналитических технологий, таких, как хромато-масс-спектрометрия, газожидкостная и высокоэффективная жидкостная хроматография, молекулярно-генетические, цитогенетические методы и молекулярно-цитогенетические исследования, позволило идентифицировать множество новых болезней человека, этиология которых оставалась неясной и которые скрывались под маской разного рода синдромов и симптомокомплексов. Ярким примером является постоянно возрастающее число нозологических форм и наследственных признаков, включаемых в каталог "Mendelian inheritance in man", составленный V. McKusick. Так, если первое издание каталога (1966) насчитывало 1487 синдромов и признаков, то последнее, вышедшее в 1995 г., содержит уже 6678 наименований, среди них 4458 - аутосомно-доминантных, 1730 - аутосомно-рецессивных, 412 - Х-сцепленных, 19 - Y-сцепленных и 59 - митохондриально наследуемых [1].

Задержка нервно-психического развития детей ранее связывалась с родовой травмой, нейроинфекциями, реже - с врожденными пороками нервной системы.

В связи с развитием цитогенетики выяснилась существенная роль хромосомных аномалий в генезе умственной отсталости у детей, но теперь известно также, что более 100 рецессивных мутантных генов и около 60 генов, сцепленных с хромосомой-Х, ответственны за нарушения нервно-психического развития детей [2].

Методы молекулярной цитогенетики позволили установить значение малых хромосомных делеций в развитии синдромов Лангера - Гидиона (8q24.1), Беквита - Видемана (11р13-11р15), Прадера - Вилли 15 (q11.2-q13) и ряда других, для которых характерна умственная отсталость в сочетании с иными признаками.

Очень многие формы задержки нервно-психического развития обусловлены генными мутациями, при которых ЦНС поражается вследствие нарушений обмена веществ и энергии. Классическим примером могут служить фенилкетонурия, некоторые митохондриальные и пероксисомные болезни [3].

Поражение ЦНС является ведущей причиной детской инвалидности [4]. В связи с этим проблема задержки нервно-психического развития детей имеет не только медицинское, но огромное медико-социальное значение. Кроме того, эта проблема из области психиатрии переместилась в педиатрию, так как педиатры имеют возможность выявить минимальные отклонения в развитии ребенка уже в самом раннем детском возрасте.

Распространенность тяжелых форм отставания в нервно-психическом развитии составляет в Европейской популяции 1:1000, среднетяжелых и легких ее форм (включая школьную неуспеваемость) - от 2 до 10%.

Тяжелые формы умственной отсталости обусловлены, главным образом, хромосомными мутациями и врожденными пороками развития мозга, на долю генных мутаций приходится не более 20% причин тяжелой формы отставания ребенка в развитии, но их удельный вес значительно повышается при среднетяжелых и легких формах [5].

Многопрофильная клиника врожденных и наследственных заболеваний Московского НИИ педиатрии и детской хирургии ориентирована на разработку методов диагностики, лечения и профилактики наследственных болезней обмена, располагает значительным опытом наблюдения за детьми с различными формами наследственных поражений. Со дня открытия отдела клинической генетики в 1970 г. было обследовано и получили лечение более 5000 и наблюдались амбулаторно более 25 000 детей, у большинства из которых были впервые установлены следующие заболевания:

- хромосомные синдромы;

- наследственные аномалии обмена аминокислот - фенилкетонурия, гистидинемия, гомоцистинурия и др.;

- органические ацидурии- лейциноз, тирозинемия, изовалериановая ацидемия и др.;

- болезни обмена углеводов - галактоземия, гликогенозы;

- болезни обмена липидов - гиперлипопротеидемия, синдром Барде-Бидля;

- болезни соединительной ткани - болезнь Марфана, синдром Элерса-Данлоса, несовершенный остеогенез и др.;

- лизосомные болезни - мукополисахаридозы, ганглиозидозы, сиалидоз и др.;

- митохондриальные болезни - синдром Кернса-Сейра, MELAS, MERRF и др.;

- генетически детерминированные синдромы - Рубинштейна - Тейби, Брахмана-де Ланге, Рассела - Сильвера, Вильямса, Лангера-Гидиона, Маршалла и др.

У 60% детей, наблюдавшихся в генетической клинике, имелись выраженные формы умственного недоразвития. В большинстве случаев диагноз наследственных заболеваний впервые устанавливался в отделе клинической генетики. Но при этом в начальный период работы отдела впервые идентифицировалось до 90% заболеваний, а в последние годы, по мере возрастания знаний врачей в области клинической генетики, доля впервые установленных диагнозов составила 60-70%.

Углубление и расширение диагностического потенциала генетической клиники создало условия для идентификации среди большой группы недифференцированных заболеваний истинных причин тяжелых поражений нервной системы у детей.

Применение цитогенетических и молекулярно-цитогенетических методов диагностики позволило установить, что хромосомные аномалии встречаются у 13% детей, отстающих в умственном развитии [6]. При этом речь идет не только о клинически ярко выраженных хромосомных болезнях (болезнь Дауна, синдром Клайнфелтера), нередко сочетающихся с дисморфическими изменениями и врожденными пороками, но и о таких заболеваниях, при которых нарушение нервно-психического развития детей является почти единственным проявлением. Это синдромы трипло-Х (ХХХ-синдром), Тернера-Шерeшевского, хромосомные делеции, перестройки, мозаицизм.

В последние годы интенсивно изучается синдром Ретта - одно из наиболее распространенных наследственных заболеваний интеллектуального недоразвития, составляющее до 25% среди форм умственной отсталости у девочек [7].

Под наблюдением клиники находился 31 ребенок с данной патологией. Проведенные в отделе клинической генетики совместно с лабораторией молекулярной цитогенетики и отделом патоморфологии исследования [8] позволили разработать клинико-цитогенетические и цитологические критерии дифференциальной диагностики синдрома Ретта среди недифференцированных форм умственной отсталости у девочек, детально изучить клинический полиморфизм и выделить различные клинические формы патологии, а также выявить у детей с синдромом Ретта морфофункциональные изменения митохондрий, свидетельствующие об их участии в патогенезе заболевания.

Среди Х-сцепленных форм умственного недоразвития большое внимание исследователей привлечено к синдрому умственной отсталости, сцепленной с ломкой хромосомой Х, или синдрому fraX (fragileX). Этот синдром встречается у мальчиков, по частоте немного уступая встречаемости болезни Дауна. Цитогенетически заболевание характеризуется наличием ломкого участка Xq27.3. Молекулярно-генетическими методами выделен ген, обусловливающий возникновение патологии, получивший наименование FMR-1. За последние несколько лет было установлено, что развитие болезни определяется мутацией нового, динамического типа в гене FMR-1. Мутация связана с увеличением числа копий тринуклеотидного повтора CGG (цитидин - гуанин - гуанин), расположенного в 1-м экзоне FMR-1. У здоровых детей и взрослых число копий триплетного повтора варьирует от 6 до 54. У больных количество копий составляет от 200 до 1500. У родственников больных синдромом fraX их число увеличено до 200 (премутация) [9].

Резкое возрастание числа копий (амплификация) обусловливает нестабильность данного участка хромосомы и сопровождается изменением характера метилирования определенного региона CpG-островка) гена FMR-1, что нарушает его экспрессию [10].

Выявлена обратная корреляция между размером области динамической мутации и тяжестью заболевания: чем больше экспансия тринуклеотидных повторов, тем раньше манифестирует патология и меньше продолжительность жизни больных. Согласно последним данным, расширение области триплетных повторов - достаточно общий генетический механизм, характерный для группы заболеваний: миотонической дистрофии, хореи Гентингтона, спинобульбарной мышечной атрофии, спинномозжечковой атаксии. Специфика заболеваний обусловлена наличием динамических мутаций в различных генах [11, 12].

Несмотря на достижения в области изучения молекулярной природы синдрома fraX, становится очевидной недостаточная информированность врачей в отношении клинической диагностики и терапевтических возможностей при данном заболевании. Проведенное в отделе клинической генетики исследование глубины и структуры интеллектуального дефекта у 27 детей с синдромом fraX [13] позволило обнаружить прежде всего признаки аутизма, снижение функции речи, нарушение общения, приводящие к изоляции больных детей от окружающего мира.

Для лечения детей с синдромом fraX в клинике разработана комплексная терапия, включающая применение фолиевой кислоты в дозе 1 мг на 1 кг массы тела постоянно или длительными курсами.

Для улучшения обменных процессов в нервной ткани и становления психоречевого и двигательного развития больных детей назначались нейрометаболические препараты (ноотропил, пантогам, кавинтон) в возрастной дозировке, витамины А, Е, группы В, рутин, лазерная психостимуляция, а также целенаправленная психологическая коррекция.

В результате лечения у всех детей была отмечена положительная динамика в виде регресса двигательной расторможенности, стабилизации эмоционального тонуса, увеличения пассивного и активного словарного запаса.

Далее...


Написать комментарий
 Copyright © 2000-2015, РОО "Мир Науки и Культуры". ISSN 1684-9876 Rambler's Top100 Яндекс цитирования