Rambler's Top100 Service
Поиск   
 
Обратите внимание!   Обратите внимание!
 
  Наука >> Биология >> Нейробиология | Дипломные работы
 Написать комментарий  Добавить новое сообщение
Дворкина М. Л. Нейрохимические особенности взаимодействия неконкурентного антагониста NMDA рецепторов мидантана и психостимулятора амфетамина

Литературный обзор курсовой работы студентки 4-го курса кафедры высшей нервной деятельности Биологического факультета МГУ. Москва, 2001
Авторские права сохранены. Любое копирование данного текста и/или его фрагментов без разрешения автора  запрещено и преследуется в соответствии с действующим законодательством РФ.

Содержание   В начало...
 
 


2.4. Дофаминергическая система и поведение

В 70-х гг. обширный анализ физиологической роли нигростриатной дофаминергической системы был проведен Э.Б. Арушаняном, В.А. Отеллиным (1976), K. Moore и соавт. (1979). Авторы приходят к выводу, что управление психомоторными процессами на уровне стриатума увязывается теснейшим образом с обменом дофамина.

Этими и другими учеными были получены данные, указывающие на существенную роль в мозговой деятельности восходящих мезокортикальных дофаминергических проекций. Согласно общепринятой на данный момент точке зрения, мезокортикальная и мезолимбическая системы вовлечены в механизмы памяти и обучения.

У обезьян было показано участие ДА-нейронов вентральной области покрышки в кртаковременном изменении импульсной активности в мотивационных процессах и процессах внимания (Schultz et al., 1989,). В ходе фармакологических исследований выявлено, что активация Д1 и Д2 рецепторов в гиппокампе улучшала приобретение и сохранение различных навыков у крыс (Levin et al.1995, Packard et al., 1991 White et al., 1993, 1991,) . Схожие эффекты отмечали у обезьян при активации Д1 и Д2 рецепторов во фронтальной коре.

На основании выраженности реакции в ответ на помещение в клетку новых предметов, у крыс было обнаружено снижение уровня исследовательской активности в результате разрушения мезокортикофугальных дофаминергических нейронов. Инъекция апоморфина (агонист дофаминовых рецепторов) способствовала восстановлению исследовательского поведения (Fink J., Smith G., 1980).

Есть данные об участии мезокортикофронтальной системы дофаминовых нейронов в реакции животных на стресс и регуляцию эмоциональных состояний (Herve D. et al., 1979; Blanc G. et al., 1980). В ходе эксперимента у мышей и крыс вызывали аффективные реакции и по изменению содержания дигидроксифенилуксусной кислоты и дофамина во фронтальном неокортексе судили о влиянии стресса на данную систему.

Интересны данные, полученные при инъекции крысам 6-ОHDА в область А10, приводящей к ухудшению обучения в Т-образном лабиринте при пищевом подкреплении, что говорит об участии мезокортикофронтальной системы в обеспечении ассоциативных связей и токсическом эффекте действия этого вещества (Simon H. et al., 1980).

По утверждению Berridge и Robinson, дофамин мезолимбической и нигростриатной систем необходим для определения животным значимости стимулов, связанных с подкреплением (Berridge and Robinson, 1998).

Высвобождение дофамина в n. аccumbens играет важную роль в запуске реакций приближения ("flexible approach response"), тогда как дофаминергическая нигростриарная система скорее вовлечена в проявление фиксированных инструментальных навыков ("fixed instrumental approach response"). Дофамин n. accumbens участвует также в формировании реакций избегания (Ikemoto and Panksepp, 1999).

На основании многолетних исследований систем подкрепления R. Wise (1980), Beninger R.(1983) пришли к выводу о большей причастности к системе вознаграждения дофаминергических механизмов мозга по сравнению с норадренергическими. Авторы использовали различные модели мозговой самостимуляции у крыс. Фармакологические воздействия изменяют поведение в зависимости от "социального" статуса животного. При использовании методики самовведения психоактивных веществ было показано участие Д2 подтипа рецепторов в опосредовании подкрепляющих свойств препаратов, тогда как Д1-подтип, по-видимому, играли пермиссивную роль (Beninger et al ., 1989, Maldonad et al., 1995, Phillips,et al.,1994).

2.5 Роль глутамата в цетральной нервной системе.

L-глутамат - главный возбуждающий медиатор в мозге животных. Глутамат обнаруживается во всех отделах ЦНС, т.к. он является не только нейромедиатором, но и предшественником других аминокислот. Тела глутаматергических нейронов находятся в коре больших полушарий, обонятельной луковице, гиппокампе, черной субстанции, мозжечке, сетчатке. Глутаматергические синапсы существуют в миндалине, стриатуме, на клетках-зернах мозжечка. Основные нисходящие пути идут от пирамидных клеток новой коры и гиппокампа. Эти тракты включают в себя кортиокстриарный, энторинально-гиппокампальный, а также гиппокампальные и корковые пути к различным гиппокампальным, таламическим и стволовым ядрам.

Глутамат - заменимая аминокислота, не проникает через ГЭБ, не поступает в мозг через кровь. Синтез осуществляется в мозге, в основном внутринейронально, хотя малая доля общего пула глутамата находится в астроцитах. Глутамат может быть синтезирован из альфа-кетоглутарата путем прямого восстановительного аминирования или трансаминирования, из глутамина (катализатор - глутаминаза), а также из орнитина (катализатор - орнитинаминотрансфераза).

Синтез глутамата из альфа-кетоглутарата катализируется глутаматдегидрогеназой:

aльфа-кетоглутарат + NADH(NADPH)+NH3 <--> глутамат +H2O + NAD+(NADP+)

Синтез глутамата из глутамина катализируется глутаминазой, локализованной в митохондриях. Активность этого фермента в мозге невелика, но предполагается участие его в мембранном транспорте глутамата (биологические мембраны более проницаемы для глутамина). Глутаминаза играет важную роль в регуляции содержания глутамата в нервных окончаниях (Ашмарин и др., 1999).

Помимо основной роли возбуждающего нейромедиатора, глутамат может проявлять нейротоксические свойства. При гиперактивации глутаматергической передачи происходит интенсивное поступление ионов кальция в клетку. Повышенное содержание свободного кальция способно индуцировать процессы образования реактивных форм кислорода. Следствием этих процессов может стать повреждение и гибель нейронов.

Нарушения глутаматергической передачи связывают с патогенезом таких заболеваний, как эпилепсия, шизофрения, болезнь Альцгеймера и др.

2.6. Рецепторы глутамата.

Глутаматсвязывающая активность обнаружена практически во всех структурах мозга. Наибольшее количество участков связывания находится в коре больших полушарий, гиппокампе, стриатуме, среднем мозге и гипоталамусе.

Глутаматные рецепторы подразделяются на ионотропные и метаботропные. Существует несколько подтипов глутаматных рецепторов. Современная класификация ионотропных рецепторов основана на разной их чувствительности к действию N-метил-D-аспарагиновой (NMDA), 2-амино-3(3-гидрокси-5-метилизоксазол-4-ил)пропионовой (АМРА), каинатной и квисквалатной кислот. Выделяют две группы рецепторов: NMDA и не-NMDA (их подразделяют на АМРА и каинатные).

Рис. 3. Структура NDMA-рецептора.

NMDA-рецепторы (рис.3) состоят из пяти субъединиц, по 40-92 кД каждая, (одной NMDAR1 и четырех NMDAR2A-NMDAR2D). Эти субъединицы являются гликопротеидлипидными комплексами Собственно, говоря, NMDA-рецептор представляет из себя целый рецепторно-ионофорный комплекс, включающий в себя:

1) сайт специфического связывания медиатора (L-глутаминовой кислоты);

2) регуляторный, или коактивирующий сайт специфического связывания глицина;

3) аллостерические модуляторные сайты, расположенные на мембране (полиаминовый) и в ионном канале (сайты связывания фенциклидина, двухвалентных катионов и потенциалзависимый Mg2+-связывающий участок).

NMDA-рецепторы обладают рядом особенностей: одновременно хемо- и потенциал-чувствительностью, медленной динамикой запуска и длительностью эффекта, способностью к временной суммации и усилению вызванного потенциала. Наибольшие ионные токи при активации агонистами возникают при деполяризации мембраны в узком диапазоне -30- -20 мВ (в этом проявляется потенциалзависимость NMDA-рецепторов)(Jose et al., 1996). Ионы Mg2+ селективно блокируют активность рецепторов при высокой гиперполяризации или деполяризации. Глицин в концентрации 0,1 мкМ усиливает ответы NMDA-рецептора, увеличивая частоту открывания канала. При полном отсутствии глицина рецептор не активируется L-глутаматом (Сергеев П. В и др., 1999) .

NMDA-рецепторы и вовлечены в формирование долговременной потенциации (LTP).

Известно, что NMDA-рецепторы играют важную роль в процессах обучения и памяти. Они участвуют в формировании долговременной потенциации в гиппокампе. Существуют данные о вовлечении NMDA рецепторов в процессы пространственного обучения (Ahlander et al., 1999; Whishaw and Auer, 1989). Показано, что при системном введении неконурентный блокатор NMDA рецепторов, МК-801, нарушает обучение в водном лабиринте(Gorter and de Bruin, 1992).

Большое внимание в настоящее время уделяется роли NMDA рецепторов в развитии шизофрении. Предполагается, что протекание этого заболевания частично связано со снижением эффективности глутаматергической передачи. Так, блокада NMDA рецепторов неконкурентным антагонистом фенцклидином приводила к возникновению симптомов этого заболевания. Нарушения функции NMDA рецепторов коррелируют с мнестическими расстройствами и изменениями социального поведения, наблюдаемыми у больных шизофренией (Parsons et al., 1998).

Каинатные рецепторы осуществляют быструю глутаматергическую передачу, участвуют в пресинаптическом контроле высвобождения медиатора. АМРА-рецепторы также осуществляют быструю передачу и работают синергично с NMDA-рецепторами (Ozawa et al.,1998).

Метаботропные глутаматные рецепторы связаны с G-белковым комплексом и модулируют уровень продукции вторичных мессенджеров. Выделяют три группы рецепторов. Рецепторы группы I mGluR1 и 5 активируют фосфолипазу С, что ведет к активации внутриклеточных посредников: инозитолтрифосфатов, протеинкиназы С и ионов кальция. Рецепторы групп II и III mGluR2, 3 и mGluR4,6,7,8 реализуют сигнал, подавляя синтез цАМФ (Ашмарин и др.,1999)

2.7 Глутаматергический контроль дофаминергической передачи

Нарушение дофаминергической нигростриарной передачи долгое время считалось наиболее важной причиной развития паркинсонизма, и основные разновидности терапии этого заболевания были направлены на ее коррекцию (применение предшественника дофамина L-ДОФА, агонистов ДА-рецепторов, ингибиторов МАО). Однако дальнейшие исследования показали, что нарушениям в дофаминергической передаче сопутствуют изменения в глутаматергической передаче в системе контроля двигательной активности. Так, ухудшение симптомов паркинсонизма наблюдалось при введении милацемида, предшественника глицина, увеличивающего активность NMDA рецепторов (Giuffra et al., 1993), что поддерживает утверждение о гиперреактивности глутаматергических проекций при акинезиях. Также было показано увеличение экспрессии NMDA рецепторов в стриатуме у пациентов с болезнью Паркинсона (Ulas et al., 1994; Weihmuller et al., 1992).

Meshul с соавторами было показано увеличение активности глутаматергических синапсов в стриатуме в раннем периоде (в течение первого месяца) после унилатерального повреждения нигростриарных ДА-проекций 6-гидроксидофамином (Meshul et al, 1999).

В опытах in vitro глутамат активирует тоническое и фазическое высвобождение дофамина. Усиление тонического высвобождения ДА, вызываемое аппликацией глутамата, зависит от концентрации последнего, содержания Са2+ в среде, а также чувствительно к присутствию ТТХ+. Антагонисты глутаматных NMDA рецепторов и ионы магния ингибируют тоническое высвобождение дофамина (Clow and Jhamandask, 1989).

In vivo локальное введение глутамата или агонистов глутаматных рецепторов в стриатум животного стимулирует высвобождение дофамина во внеклеточное пространство (Jin, 1997, Moghaddam and Bolinao, 1994). Степень повышения уровня ДА в ответ на введение NMDA не изменяется после опустошения пула медиатора резерпином, что может свидетельствовать об участии NMDA-рецепторов в процессе тонического высвобождения ДА из невезикулярного пула (Wedzony et al., 1991).

Учитывая вышеприведенные данные, можно сделать вывод о компенсаторной роли усиления глутаматергической передачи при нарушениях дофаминергической передачи, но лишь на ранних стадиях, поскольку при дальнейшем развитии заболевания начинает проявляться уже нейротоксический эффект глутамата, что только ускорит протекание дегенеративных процессов.

Глутаматергический контроль дофаминергической передачи может происходить и на пресинаптическом, и на постсинаптическом уровнях.

С помощью авторадиографического метода было показано уменьшение уровня рецепторного связывания для глутаматных рецепторов в стриатуме при разрушении 6-гидроксидофамином нигростриарных дофаминергических проекций, что позволяет сделать предположение о локализации NMDA-рецепторов на этих терминалях ( Tarazi et al., 1998). Эти и приведенные выше данные о модуляции глутаматом и агонистами глутамтных рецепторов высвобождения дофамина свидетельствуют в пользу существования влияния глутаматергической системы на пресинаптическом уровне.

Сигналы от глутаматергических и дофаминергических афферентов в стриатуме интегрируются на дендритах шипиковых интернейронов, в результате чего две эти медиаторные системы осуществляют совместную регуляцию работы системы вторичных посредников (ионов кальция и cAMP) (Kotter, 1994). Таким образом осуществляется интеграция на постсинаптическом уровне.

Убедительные доказательства прямого взаимодействия глутамат-дофаминергических терминалей по типу аксоаксональных контактов в стриатуме до сих пор не были представлены. Наиболее вероятно, что воздействие медиаторов осуществляется по типу объемной передачи ( Саульская, 1997).

Далее...


Написать комментарий
 Copyright © 2000-2015, РОО "Мир Науки и Культуры". ISSN 1684-9876 Rambler's Top100 Яндекс цитирования