Rambler's Top100 Service
Поиск   
 
Обратите внимание!   Обратите внимание!
 
  Наука >> Биология >> Нейробиология | Дипломные работы
 Написать комментарий  Добавить новое сообщение
Дворкина М. Л. Нейрохимические особенности взаимодействия неконкурентного антагониста NMDA рецепторов мидантана и психостимулятора амфетамина

Литературный обзор курсовой работы студентки 4-го курса кафедры высшей нервной деятельности Биологического факультета МГУ. Москва, 2001
Авторские права сохранены. Любое копирование данного текста и/или его фрагментов без разрешения автора  запрещено и преследуется в соответствии с действующим законодательством РФ.

Содержание   В начало...
 
 


1. Введение

Детальные исследования последних десятилетий существенно расширили представления о структуре и многочисленных функциях дофаминергической системы. Сейчас не подлежит сомнению утверждение о важной роли дофаминергической передачи в контроле локомоторной активности, мотивационных, когнитивных процессов, гормональной секреции.

Нарушение дофаминергической передачи является одной из причин развития эмоциональных расстройств и таких серьезных заболеваний, как синдром Паркинсона, другие расстройства двигательной активности, шизофрения, синдром Альцгеймера. Поэтому поиск способов модуляции дофаминергической нейропередачи занимает одно из главных мест в нейрофармакологии.

Влияние на дофаминергическую передачу является одним из аспектов действия психостимулирующих препаратов, к которым относится амфетамин. Как непрямой дофаминомиметик, он обладает стимулирующим действием на двигательную активность и способен вызывать состояние эйфории.

При изучении моторных и психических нарушений в ЦНС наряду с дисфункцией дофаминергической системы было показаны и изменения в глутаматергической передаче. Такие данные послужили основой для активного обсуждения вопроса о взаимодействии двух этих систем и привели к появлению более эффективных методов лечения. В терапии болезни Паркинсона неконкурентные антагонисты NMDA-рецепторов - препараты аминоадамантанового ряда - сейчас признаны более эффективными по сравнению с веществами, непосредственно усиливающими дофаминергическую передачу.

Широкое представительство дофаминергических и глутаматергических терминалей в стриатуме - структуре, осуществляющей контроль двигательной активности, - позволяет предположить возможность исследования глутамат-дофаминергического взаимодействия на примере этого отдела мозга.

2. Обзор литературы

2.1 Нейроанатомия дофаминергической системы

В результате фундаментальных работ K. Fuxe, U. Ungerstedt и соавт. (1970-1979) были картированы и классифицированы ядра, содержащие моноамины. Было показано, что ДА нейроны локализованы в основном в областях промежуточного и среднего мозга (рис. 1).

Рис.1 Основные дофаминергические системы в мозге крысы.

По одной из классификаций (Bjorklund and Lindvall, 1984) выделяют следующие ДА системы мозга:

1)нигростриатная система формируется в основном нейронами групп А9 (компактная часть черной субстанции), терминали аксонов этих ядер заканчиваются в области хвостатого ядра в неостриатуме.

2)к мезолимбической системе относятся нейроны группы А10 вентромедиальной области покрышки среднего мозга, паранигрального, каудального и парабранхиального ядер. Их аксоны иннервируют прилежащее ядро (n.accumbens), обонятельные бугорки, центральное и базолатеральное ядра миндалевидного комплекса, септум, дорзолатеральную часть интерстициального ядра конечной полоски, фронтальную, цингулярную и энторинальную кору и вентральные отделы стриатума.

3) к тубероинфундибулярной системе относятся ДА нейроны группы А12-А14, которые находятся в гипоталамусе и дают проекции в гипофиз. В гипоталамусе обнаружены также проекции нигростриарной системы, которые наряду с нейронами тубероинфундибулярной системы участвуют в секреции рилизинг-гормонов (Seeman, 1980).

Большинство исследователей выделяют также мезокортикальную дофаминергическую систему, которая в большей части формируется телами нейронов группы А10 вентромедиальной области покрышки и в меньшей - телами нейронов медиальной области А9, имеющими проекции в префронтальную, переднюю цингулярную, энторинальную и пириформную кору, в глубокие слои фронтальной коры (Fink and Smith, 1980 Tzchentzke,2000 ). ДА волокна иннервируют также зрительную и моторную кору.

2.2 Биохимия дофаминергической передачи

Синтез ДА проходит внутринейронально в два этапа. Исходным веществом для биосинтеза ДА и других катехоламинов является аминокислота тирозин (рис. 2), образующаяся при энзиматическом гидроксилировании фенилаланина. Последовательность превращений L-тирозина в биологически активные соединения выглядит следующим образом:

L-тирозин -> L-ДОФА -> дофамин -> норадреналин -> адреналин

Рис.2 Схема дофаминергической терминали.Показаны основные пути метаболизма дофамина.D1-D5 -дофаминовые рецепторы.(по Cooper et al.1991)

Тирозингидроксилаза (ТГ) является ключевым ферментом биосинтеза ДА, лимитирующим скорость всего процесса. Он катализирует превращение тирозина в L-3,4-дегидроксифенилаланин (L-ДОФА). Этот фермент имеет высокую субстратную специфичность (он не использует в качестве субстратов ни d-тирозин, ни тирамин или L-триптофан) и является частично чувствительным к физиологической и фармакологической регуляции.

Превращение L-ДОФА в ДА катализируется ДОФА-декарбоксилазой. Этот фермент обладает широкой субстратной специфичностью, участвуя в декарбоксилировании других аминокислот (5-окситриптофана, фенилаланина, гистидина и др.), поэтому он носит более общее название: декарбоксилаза L-ароматических аминокислот (ДААК).

Нервным терминалям дофаминергических нейронов свойственна компартментализация медиатора. В настоящее время принято выделять три внутринейрональных пула ДА (Arbuthnott et al., 1990). Новосинтезируемый ДА является основным источником высвобождения посредством экзоцитоза при деполяризации нервной терминали. Этот пул истощается необратимым ингибитором ТГ альфа-метил-пара-тирозином (АМТ) и не чувствителен к резерпину. Везикулярный пул ДА, истощаемый резерпином и резистентный к АМТ, является основным местом хранения ДА внутри терминали. Из этого пула восполняется ДА, высвобождающийся путем экзоцитоза, если скорость высвобождения превышает скорость синтеза. В третьем, цитоплазматическом пуле, ДА непосредственно связан с механизмами обратного захвата, протекающими при участии специфического переносчика, который блокируется номифензином и кокаином. По другой классификации, выделяют лабильное и стабильное депо, к которым, соответственно, относятся цитоплазматический и везикулярный пулы медиатора (Seeman, 1980).

После высвобождения в синаптическое пространство значительная часть медиатора взаимодействует с ДА-рецепторами и инактивируется в экстраклеточно либо после захвата прилегающими глиальными клетками. Часть ДА поступает обратно в ДА нейрон через переносчик и метаболизируется внутринейронально при участии моноаминооксидазы (МАО). МАО, а также катехол-О-метил-трансфераза (КОМТ) являются основным ферментами, катализирующими реакции превращения моноаминов (см. рис 2). В мозге МАО в основном (до 80%) локализована на внешней мембране митохондрий, частично фермент содержится также в везикулах, в области постсинаптических мембран и в глиальных клетках (Глебов Р.Н, 1978). В настоящее время известно, что существуют два типа МАО: А и Б (Cawthon and Breakefield, 1979). Специфическими субстратами для МАО типа А являются норадреналин и серотонин, а для МАО типа Б - бензиламин и биогенные амины: 2-фенилэтиламин и N-метилгистамин. Дофамин, тирамин, триптамин дезаминируются обоими типами МАО. Существуют видовые особенности субстратной специфичности МАО: в мозге у человека обнаружено больше МАО-Б, а у грызунов характерно преобладание МАО-А (Машковский, 1983).

КОМТ катализирует в присутствии ионов Mg2+ перенос метильной группы от S-аденозил-N-метионина к мета-гидроксильной группе катехоламинов. Образующиеся при этом метилированные соединения обладают в 100 раз меньшей биологической активностью, чем исходные катехоламины (Seeman, 1980).

Метаболиты ДА, найденные в мозге, видоспецифичны, в основном, преобладают кислотные метаболиты. У грызунов главными продуктами метаболизма ДА являются 3,4-диоксифенилуксусная кислота (ДОФУК), гомовалиновая кислота (ГВК), в меньшей мере 3-метокситирамин (3-МОТ). Доминирует ДОФУК. Значительная часть метаболитов находится в форме конъюгатов, сульфатов или глюкуронидов. У приматов главным метаболитом ДА в ЦНС является ГВК, причем в конъюгированной форме находится только незначительная часть. ГВК образуется в основном из ДОФУК (Seeman, 1980).

2.3. Дофаминовые рецепторы.

Дофаминовые рецепторы относятся к метаботропному типу. В настоящее время известно по крайней мере пять основных подтипов этих рецепторов: Д1, Д2, Д3, Д4 и Д5. На основе различий в молекулярном строении выделяют два основных рецепторных семейства. К первому (Д1-подобные рецепторы) относятся Д1 и Д5, ко второму ( Д2-подобные рецепторы) - Д2, Д3 и Д4, соответственно (Раевский, 1998; Missale et al., 1998). Исследования последних десятилетий позволили накопить большое количество сведений о характеристике дофаминовых рецепторов на молекулярно-биологическом уровне, однако изучение функциональной роли различных подтипов пока затруднено в связи с отсутствием веществ, специфически взаимодействующих с каждым из них (особенно это относится к Д5 и Д1 рецепторам).

Рецепторы дофамина локализованы как пре-, так и постсинаптически. Предполагается, что пресинаптические ауторецепторы, принадлежащие к Д2 и Д3 подтипу, могут находиться на соме, дендритах и нервных терминалях. Они принимают участие в регуляции процессов синтеза и высвобождения дофамина в экстраклеточное пространство.

Для постсинаптических (Д1, Д5, Д4) рецепторов характерна локализация не только в области синаптического контакта, но и в значительном удалении от нее, что позволяет говорить о существовании объемной дофаминергической передачи.

Участие рецепторов Д1 и Д2 подтипа в контроле когнитивных, моторных, эмоциональных, нейроэндокринных функций, а также в патогенезе таких заболеваний как шизофрения, болезнь Паркинсона, поздняя дискинезия, гиперпролактинемия и ряда других постулирована достаточно давно и продолжает широко изучаться. Предпочтительное лимбическое распределение Д3 рецепторов, а также их функционирование наряду с Д2 в качестве ауторецепторов, позволяет предполагать возможность вовлечения данного подтипа во многие физиологические и патологические процессы, которые ранее рассматривались как опосредуемые Д2 рецептором. В частности, была показана роль Д3 подтипа в ауторецепторной регуляции импульсной активности дофаминергических нейронов групп А9 и А10, пресинаптической регуляции высвобождения нейромедиатора, контроле двигательной активности, состояния тревожности, а также участие в патогенезе шизофрении, болезни Альцгеймера, наркоманий.

Значительно меньше известно о функциональной роли Д4 рецепторов ДА, что, по-видимому, определяется их исключительно постсинаптической локализацией. На основании относительно высокого сродства атипичного нейролептика клозапина к Д4 рецепторам ДА, а также обнаруженого повышения плотности рецепторов данного подтипа в мозге больных шизофренией было высказано предположение об их вовлечении в патогенез шизофрении. Кроме того, предполагается важная роль Д4 рецепторов в процессах дофаминергической нейропередачи в периферических органах (Раевский, 1997). Исходя из анализа областей распространения Д3 и Д4 подтипов рецепторов (лимбика и корковые регионы), возможно предположить их участие в контроле механизмов сознания и реализации эмоциональных реакций (Missale et al., 1998).

Функциональная роль Д5 подтипа рецепторов в литературе не описана.

Далее...


Написать комментарий
 Copyright © 2000-2015, РОО "Мир Науки и Культуры". ISSN 1684-9876 Rambler's Top100 Яндекс цитирования