Rambler's Top100 Service
Поиск   
 
Обратите внимание!   BOAI: наука должна быть открытой Обратите внимание!
 
  Наука >> Медицина >> Эпидемиология | Диссертации
 Написать комментарий  Добавить новое сообщение

Военно-медицинская академия

Козлов Сергей Сергеевич

ЛАЙМ-БОРРЕЛИОЗ В СЕВЕРО-ЗАПАДНОМ РЕГИОНЕ РОССИИ

14. 00. 10 - инфекционные болезни

03.00.19 - паразитология, гельминтология

Автореферат  диссертации на соискание ученой степени доктора  медицинских наук

Санкт-Петербург

1999

Материал предоставлен сайтом "Вестник инфектологии"           

(www.infectology.ru)

Содержание


Клинико-иммунологическая характеристика Лайм-боррелиоза 

В ходе работы нами были обследованы несколько категорий больных, в том числе  пациенты с острыми  и хроническими формами ЛБ, часть из которых была выявлена при скрининговом серологическом обследовании.

Результаты клинических исследований показали, что для острого ЛБ в Северо-Западном регионе России характерно преобладание легких форм заболевания с доброкачественным течением. Инкубационный период в среднем составлял 9 суток. Манифестирование заболевания чаще всего сопровождалось различными симптомами синдрома общей инфекционной интоксикации. Его отдельные симптомы в значительной степени играли определяющую роль в формировании клинического статуса и во многом определяли  тяжесть заболевания.  Только у 27,6% больных  наблюдалась изолированная мигрирующая эритема (МЭ) без общеинфекционного  синдрома.

В подавляющем большинстве случаев МЭ была представлена в единственном числе (96,8%) в месте укуса клеща,  и  только у 3,2% больных отмечалось появление дочерних <вторичных> эритем.  Из разнообразных форм эритем наиболее часто встречались: единичная кольцевидная (40,1%) и сплошная без инфильтрации (38,3%).  Анализ результатов изучения МЭ не позволил выявить какой либо взаимосвязи между их размерами и локализацией, и органными поражениями и степенью тяжести заболевания.

В остром периоде заболевания у 25,9% больных острым ЛБ определялись признаки поражения нервной системы (НС), среди них на долю периферического звена  приходилось 14,6% поражений, которые проявлялись как двигательными нарушениями, так и расстройствами кожной чувствительности локального характера. Нарушения со стороны центральной нервной системы (ЦНС) отмечались несколько реже (11,3%). Клинические симптомы вовлечения в инфекционный процесс менингиальных оболочек регистрировались у 37 пациентов (5,6%). Таким образом, характерной чертой острого ЛБ с поражением НС являются нарушения периферического звена НС.

Поражения сердечно сосудистой системы встречались у 6,3% больных и объективно проявлялись нарушениями сердечного ритма (47,2%), нарушениями  проводимости (28,3%), а также мышечными изменениями (24,5%). Лимфаденопатия, как следствие боррелиозной инфекции, выявлялась практически у каждого третьего пациента(29,2%) и носила преимущественно регионарный характер. Ни в одном случае мы не наблюдали развитие Лайм-артрита, так широко распространенного  на американском континенте.  Вместе с тем, нередко отмечались артралгии (11,7%) и оссеалгии (5,3%).  Увеличение печени, умеренное повышение  активности аланинаминотрансферазы и общего билирубина  наблюдалось в 5,4% случаев. Все эти изменения  носили преходящий характер и быстро купировались в процессе лечения.

Изменения отдельных показателей в общих анализах крови и мочи больных (повышение СОЭ, умеренный лейкоцитоз, кратковременная эритроцитурия и протеинурия) носили ненаправленный характер  и в большей степени характеризовали  общую тяжесть боррелиозной инфекции

Регистрируемое снижение у больных в остром периоде ЛБ С3-комплемента и преальбумина косвенно свидетельствовало о снижении противомикробного иммунитета на этой стадии развития заболевания.

Учитывая военную направленность проводимых исследований, мы изучали функциональное состояние  нервной системы и работоспособность больных ЛБ с использованием  комплекса психофизиологических методик. Было показано, что у больных в остром периоде заболевания ЛБ наблюдалось снижение подвижности процессов в зрительном анализаторе и некоторое преобладание процессов торможения над возбуждением в коре головного мозга. Отмечалось снижение самочувствия и настроения на фоне выраженного нарушения активационных характеристик, играющих важную роль в поддержании общей работоспособности.  Данные отклонения  достаточно быстро купировались на фоне этиотропной терапии и в большинстве случаев приходили в норму спустя месяц после выписки из стационара.

Исследования сывороток крови больных в НРИФ с целью обнаружения специфических антител к боррелиям  позволили в периоде разгара заболевания (во время нахождения больных в стационаре) подтвердить клинический диагноз только в 12,2% случаев.  Исследования парных сывороток с интервалом не менее 20 дней дали возможность повысить эффективность серологической диагностики до 78,2%. Полученные результаты НРИФ у переболевших показали, что данный лабораторный тест с успехом может быть использован для диагностики и серологического подтверждения диагноза ЛБ.  Кроме того, четырехкратное падение титров антител у реконвалесцентов в процессе динамического наблюдения свидетельствует об  эффективности применяемых схем этиотропной терапии. 

В ранний период развития ЛБ  особую важность имеет диагностика безэритемных форм заболевания, когда у больных отсутствует типичный патогномоничный маркер ЛБ - клещевая мигрирующая эритема. Для  природных очагов ЛБ  Северо-Западного региона России характерной чертой является  относительно высокая доля  безэритемных форм (10,7%). При этих формах, как правло, наблюдается ярко выраженный синдром общей инфекционной интоксикации, сопровождающийся лихорадкой у 90,1% больных (при эритемной форме - 70,3%). Часто отмечаются признаки поражения НС (43,6%), в основном периферических ее отделов (26,8%) - двигательные нарушения и нарушения кожной чувствительности локального характера (рисунок 3).

У 11 пациентов (16,8%) с безэритемной формой ЛБ диагностировался серозный менингит.  Поражение сердечно-сосудистой системы  при этой форме болезни наблюдалось в 15,5% случаев (при эритемной форме ЛБ - 5,2%).

По сравнению с эритемной формой, более часто (приблизительно в 1,5 раза) выявлялись симптомы поражения опорно-двигательного аппарата.

 В целом, анализ клинического течения  безэритемных форм ЛБ  и сопоставление его с эритемными формами показал, что для него характерно более тяжелое течение заболевания с частым вовлечением в инфекционный процесс органов и систем. Сходные результаты были получены при  изучении клиники ЛБ в Северо-Уральском регионе России и  Пермской области (О.М.Лесняк,1995, Н.Н.Воробьева, 1996, 1998).   По другим регионам России  подобные данные на сегодняшний день, к сожалению, отсутствуют.

 

Результаты изучения некоторых показателей клеточного и гуморального звеньев иммунитета свидетельствовали об изменениях реактивности со стороны иммунной системы. В периоде разгара  болезни наблюдалось повышение относительного содержания Т-лимфоцитов по сравнению с контролем. Так, у больных с эритемными формами ЛБ (1 группа) при первом исследовании средние показатели CD3+ составили 68,2+1,8, а при безэритемных формах (2 группа) - 70,3+1,9  (контроль - 63,2+1,3). После проведенного этиотропного лечения сохранялась тенденция к последующему увеличению этих показателей (70,2+1,8 и 72,3+2,0 соответственно в 1 и 2 группах больных). Необходимо отменить, что острый период болезни характеризовался пролиферацией всего Т-клеточного пула. Это касалось не только Т-лимфоцитов (CD3+), но и Т-хелперов (CD4+), и Т-супрессоров (CD8+). При первичном обследовании  у больных с эритемными и безэритемными формами заболевания относительное содержание СD4+ немного превышало среднепопуляционные нормы (1 группа - 37,5+1,6, 2 группа -  36,9+1,8, контроль - 36,4+1,3), а исследования, проведенные после лечения, отметили достоверное увеличение данного показателя: 39,8+1,6 в первой группе и 40,1+1,6 во второй.  Наиболее значимые отклонения  отмечались   при определении относительного содержания  CD8+: 29,2+1,1  - в группе пациентов с эритемными формами заболевания, 33,5+1,9 - у больных с безэритемными формами, контроль - 26,2+0,8. После лечения данный показатель (CD8+) несколько снижался, однако не достигал уровня среднепопуляционных норм: 28,6+1,3 в первой группе и 30,1+1,4 во второй  группе.  Изменения со стороны  иммунорегуляторного индекса (CD4+/CD8+)  характеризовались снижением его в острой фазе развития заболевания с последующим ростом в периоде ранней реконвалесценции до цифр, сопоставимых с контролем.  Наиболее значимые отклонения от контроля при первичном исследовании наблюдались в группе пациентов с безэритемными формами заболевания, у которых  соотношение Т-хелперов/Т-супрессоров было наиболее низкое (1,1+0,3).

Изменения со стороны В-системы иммунитета характеризовались достоверным снижением относительного содержания В-лимфоцитов в остром периоде заболевания  с тенденцией к их увеличению в периоде ранней реконвалесценции.  Напротив, уровень содержания IgM, IgG и IgA  в периферической крови в период разгара болезни   превышал показатели контрольной группы и после лечения, в большинстве случаев продолжал расти.  Анализ результатов исследований вышеуказанных показателей  иммунитета свидетельствовал, что острый ЛБ  сопровождался выраженным дисбалансом между клеточным и гуморальным звеньями иммунитета, проявляющимся  в напряжении Т-клеточного пула, при относительной недостаточности  количества В-лимфоцитов и иммуноглобулинов класса G.

Особенность природных очагов  Северо-Западного региона России заключается в наличии на его территории двух клещей-переносчиков ЛБ (I.ricinus и I.persulcatus). Впервые проведенные исследования по изучению клинико-иммунологического статуса в группах больных с острыми формами ЛБ, инфицированных весной I.persulcatus (1 группа - 106 чел.) и осенью - I.ricinus (2 группа - 57 чел.), выявили ряд существенных отличий. Легкие формы заболевания чаще наблюдались при передаче инфекции осенью клещами Ixodes ricinus (87,7%), тогда как весной, когда переносчиком служит I.persulcatus, в 2 раза  чаще регистрировалось среднетяжелое течение, с выраженным синдромом общей инфекционной интоксикации, с вовлечением  в патологический процесс  других органов и систем. Обращало на себя внимание превалирование безэритемных форм острого ЛБ среди пациентов заболевших весной (1 группа), среди которых эти формы отмечались почти в 3 раза чаще, чем у больных 2 группы, заболевших осенью (15,1%  и 5,3% соответственно, p<0,05). Подобное соотношение имело место и  в частоте поражения нервной системы. Так, нарушения со стороны периферической нервной системы у пациентов 1 группы регистрировались в 24,5% случаев,  а среди больных 2 группы - только в 8,5% (p<0,05).    Нарушения со стороны центральной нервной системы, отмечавшиеся относительно редко, чаще регистрировались у пациентов первой группы, чем  во второй (6,6% и  1,7% соответственно, p<0,05). У части больных в остром периоде заболевания наблюдались некоторые симптомы поражения опорно-двигательного аппарата (артралгии и оссеалгии), которые приблизительно в два раза чаще регистрировались осенью, чем весной (10,6% и 4,7% соответственно).  Поражения сердечно сосудистой системы, объективно проявлявшиеся нарушениями сердечного ритма и проводимости, осенью выявлялись в три раза чаще, чем весной  (17,5% и 4,7% соответственно. p<0,05).  Реакция иммунной системы на возбудители ЛБ весной и осенью, в целом, оставалась сходной. Вместе с тем,  у здоровых лиц весной (апрель - май) определялись более высокие показатели Т-лимфоцитов (66,5+0.8) и их субпопуляций (CD4+ - 37,6+1,1, CD8+ - 29,7+0,8) при некотором снижении  иммунорегуляторного коэффициента (C4+/CD8+ - 1,27+0,5). Осенью (сентябрь - ноябрь),  иммунологические параметры в контрольной группе практически в точности соответствовали  среднепопуляционным нормам (CD3+ - 64,3+1.2, CD4+ - 36,9+1,0, CD8+ - 26,4+0,9, C4+/CD8+ - 1,39+0,3).  Можно предположить, что выявленные отличия являлись естественными сезонными изменениями в иммунитете здоровых людей.

Анализ данных, полученных в результате изучения иммунитета в 1 и 2 группах больных, позволил заключить, что пролиферация  Т-клеточного пула, в том числе и Т-хелперов, у больных ЛБ, инфицированных осенью, шла более активно, чем  у пациентов, заболевших весной. В начале болезни у пациентов обеих групп иммунорегуляторный коэффициент был ниже соответствующих контролей (1 группа - 1,18+0,4, 2 группа - 1,37+0,3)  а после лечения его значения увеличивались (1 группа - 1,23+0,4, 2 - группа - 1,47+0,4), что свидетельствало о нормализации  соотношения иммунорегуляторных клеток. Следует отметить, что увеличение иммунорегуляторного коэффициента  у больных осенью происходило главным образом за счет пролиферации Т-хелперного пула, при неизменном количестве Т-супрессоров, и его значения были несколько выше контрольных. У больных, инфицированных весной,  изменения иммунорегуляторного коэффициента были связаны с одновременным увеличением содержания Т-хелперов и уменьшением Т-супрессоров, однако,  его величина после лечения так и не достигала уровня контроля. Анализ результатов клинико-иммунологических наблюдений позволяет высказать предположение, что одним из факторов обусловливающих  относительно высокую долю безэритемных форм со среднетяжелым течением заболевания и поражением нервной системы весной,  является естественное снижение иммунитета человека в этот период года, что способствует быстрой  диссеминации боррелий по организму из места первичного аффекта, не вызывая реакции со стороны кожи в виде эритемы.  Вероятно, по этой же причине в значительной степени облегчается проникновение возбудителей в различные отделы нервной системы, приводящее к развитию неврологических нарушений.

Мы не имели возможности идентифицировать  возбудителя до вида в каждом случае ЛБ и изучить вирулентность отдельных штаммов боррелий весной и осенью. Поэтому не можем судить не были ли связаны особенности  заболеваний ЛБ в весенний и осенний периоды с различиями видового состава и вирулентности возбудителей. Можем лишь высказать предположение, по аналогии с клещевым энцефалитом , что вирулентность боррелий, передаваемых I.persulcatus  оказывается более высокой, чем  передаче их I.ricinus, вследствие особенностей взаимодействия возбудителя и организма переносчика,  как среды обитания.

Хроническое течение ЛБ проявлялось поражениями нервной, сердечно-сосудистой системы, кожи и опорно-двигательного аппарата.

У больных с НБ преобладали признаки нарушений со стороны  центрального отдела НС (66,9%). В большинстве случаев наблюдалось клиническое состояние, которое можно расценить как боррелиозную энцефалопатию (ЭП). Основными ее синдромами являлись: синдром пирамидной недостаточности (39,4%), рассеянной органической симптоматики (44,7%), мозжечковой недостаточности (11,8%), астенический синдром (73,6%), интеллектуально-мнестические расстройства (68,4%). У остальных больных (15,7%) преобладали клинические признаки миелопатического характера (проводниковые нарушения, расстройства функции тазовых органов).

Преимущественное поражение периферической нервной системы (ПНС) у больных с НБ наблюдалось в более редких случаях (21,1%) и часто протекало в виде полирадикулоневропатий (46,8%), мононевропатий (28,2%), мультиневропатий (25%).

В целом, НБ характеризовался полиморфизмом клинических проявлений нейропатологии и отсутствием четких диагностических критериев. В связи с этим у таких больных было проведено изучение патологических изменений в ЦНС. Для этого использовались методы классической визуальной компьютерной ЭЭГ с топографическим картированием. Выявлены достоверные отклонения полученных показателей от нормы.

Наиболее часто со стороны  биоэлектрической  активности головного мозга у больных НБ выявлялась дезорганизация  основного альфа-ритма (50%) и усиление бета-активности с межполушарной асимметрией (33%).

Структурные изменения, выявленные при проведении КТ и МРТ (гидроцефалия, атрофия коры, очаги демиелинизации и ишемии, кистозно-слипчивый процесс), подтвердили неспецифические нарушения ЭЭГ у больных НБ.

Результаты  проведенного обследования свидетельствуют о том, что патологический процесс при НБ может носить как очаговый, так и диффузный характер с вовлечением в него  глубоких структур мозга и коры больших полушарий.

Впервые, с помощью РТАЛ, изучены некоторые нейроиммунологические показатели крови, по результатам которых судили о степени выраженности сенсибилизации лимфоцитов к  мозговым антигенам (к белку S-100 -маркеру клеток нейроглии, антигену нейрональных мембран и основному белку миелина).  Полученные данные свидетельствуют о высокой  напряженности иммунологических процессов при НБ, особенно у больных с преимущественным поражением ЦНС. Низкий индекс адгезии в РТАЛ с белком S-100 (0,56+0,03, контроль - 0,81+0,02) и антигеном нейрональных мембран (0,59+0,04, контроль - 0,82+0,02) при центральных поражениях свидетельствует о деструкции нервной системы как на глиозном, так и на нейрональном уровне. Обнаружение в крови лимфоцитов, сенсибилизированных к мозговым антигенам, является свидетельством прорыва гемато-энцефалического барьера в направлении мозг - кровь, что ранее было показано у больных с менингеальными формами НБ (Беляева И.А. с соавт., 1995).

 Комплексное изучение всех параметров интерферонового статуса у больных НБ   выявило  ряд существенных закономерностей  в  их  взаимоотношениях, которые дают возможность определять преимущественную локализацию патологического процесса в нервной системе. Статистически достоверные различия в уровне продукции  альфа- и гамма-ИФН (альфа контроль - 418,7+4,9, гамма контроль - 201,7+4,7)  при центральных (альфа - 128,1+4,2, гамма - 107,3+3,5) и периферических поражениях (альфа - 213,2+4,0, гамма - 47,3+3,5) позволяют сделать вывод о том, что в патогенезе НБ система ИФН играет важную роль.  По всей видимости, морфологические  изменения центральных структур ведут к более выраженным расстройствам механизмов нейроиммунного взаимодействия, одним из медиаторов которого является альфа-ИФН, чем периферических.

По результатам обследования больных с хроническим ЛБ выделена группа (23 человека), у которых кардиальные проявления заболевания доминировали в клинической картине и определяли тяжесть состояния. При их обследовании особое внимание уделялось морфо-функциональному состоянию сердечно-сосудистой системы, для чего использовались различные неинвазивные инструментальные методики (ЭКГ, ЭКГ-М, ЭХОКГ). 

В результате анализа стандартной ЭКГ покоя и суточного мониторирования, которые существенно дополняют друг друга, выявлен комплекс ЭКГ-особенностей, достоверно отличающих больных клещевым боррелиозом Лайма от здоровых лиц.

У пациентов  с превалирующей кардиальной патологией на ЭКГ определялись значительные нарушения  ритма и проводимости (73,9%). В 100% случаев выявлялись изменения конечной части желудочкового комплекса, включающие удлинение QRST, уплощение и инверсию зубца Т, по сравнению с контрольной группой. Суточное мониторирование ЭКГ позволило  выявить преходящие нарушения ритма возбудимости и проводимости. Отмечен флюктуирующий характер атриовентрикулярных блокад, когда степень их быстро меняется от I до II и обратно неоднократно в течение суток. При этом у 60,0% больных  выявлены паузы ЧСС, обусловленные "выпадением" желудочковых комплексов вследствие нарастания степени атриовентрикулярной блокады до II степени. У 20,0% пациентов определялись эпизоды миграции водителя ритма, свидетельствующие об электрической нестабильности миокарда.

 Среди пациентов, сроки болезни которых были более длительны,  нарушения на ЭКГ практически не изменялись после лечения и в процессе диспансерного наблюдения, что может свидетельствовать о миокардитическом кардиосклерозе, развившемся у них еще до начала лечения, и который, по-видимому, является следствием поражения миокарда боррелиозной этиологии.

Эхокардиографическое обследование показало, что у больных с хроническим течением ЛБ конечный диастолический размер всех камер сердца и конечный систолический размер левого желудочка были достоверно увеличены по сравнению с группой контроля (p<0,05).

Полученные результаты ЭХОКГ и данные клинического наблюдения подтверждают взаимосвязь изменений со стороны сердца с наличием специфического воспаления миокарда - миокардита боррелиозной этиологии, который приводит к расширению полостей сердца, падению фракции выброса и ударного индекса.

При ультразвуковом обследовании у 22% больных с хроническим течением ЛБ обнаружены ЭХО-признаки бессимптомного пролапса митрального клапана. Кроме этого у 23,5% больных отмечено наличие небольшого "заднего" выпота в виде расхождения листов перикарда (до 5 мм), не влияющего на гемодинамику. Подобные изменения у больных с ЛБ  неоднократно наблюдались другими исследователями (Bruyng.A.W., et al. 1994;  Van der Linde M.R.  1994;  Vasiljevic Z.,  et al.  1993 и др.).

Больные с дерматозами боррелиозной этиологии составили отдельную группу обследования (72 чел.). Среди них были пациенты с  очаговой склеродермией, с атрофодермией Пазини-Пьерини, с анетодермией  и хроническим атрофическим акродерматитом. У  подавляющего большинства больных длительность заболевания исчислялась годами. В ходе клинического обследования, кроме поражений кожи,  у пациентов выявлялись  астено-вегетативный синдром - 31,9%, признаки поражения опорно-двигательного аппарата (артралгии, оссеалгии) -12,5%, нервной системы (энцефалопатия, радикулоневрит) - 12,5% и сердца (миокардит, нарушения проводимости) - 5,6%.   У 19 больных с кожными поражениями  исследовались биоптаты кожи, с последующей  окраской их по Левадити,  для обнаружения боррелий.  При микроскопии гистологических срезов боррелии обнаружены у 11 пациентов.  Они располагались в сосочковом слое дермы или периваскулярно в виде одиночных или парных черных извитых структур, длиной 12-27мкм и толщиной 0,2-0,3 мкм, на светло - коричневом фоне окружающих тканей.

Иммунологические исследования крови  пациентов с хроническим ЛБ обнаружили отсутствие достоверных отличий в относительных показателях содержания Т-лимфоцитов по сравнению с контролем.  После лечения наблюдалась умеренная активация пролиферативной функции Т-системы (таблица 1).

 Таблица 1.

Содержание Т- и В-лимфоцитов в периферической крови больных ЛБ.

(Относительные показатели в %%.  А - до лечения. В - после лечения).

CD3+

CD4+

CD8+

CD4+/CD8+

CD22+

Больные нейро-

боррелиозом (87 чел.) 

А

 

В

64,2 1,6

 

69,2 1,8

34,1 1,8

 

35,9 1,9

28,4 1,1

 

28,7 1,3

1,2 0,3*

 

1,25 0,2

16,7 2,1

 

17,7 2,2*

Пациенты с         поражением сердца при ЛБ    (23 чел.)

А

 

В

62,1 1,5

 

66,6 2,0

33,4 1,8

 

35,9 1,8

28,0 1,3

 

28,3 1,5

1,19 0,4*

 

1,27 0,2

15,4 1,6

 

16,9 1,5

Пациенты c поздними дерматозами  

(47 чел.)

А

 

В

64,7 1,4

 

63,8 1,4

34,1 1,3

 

35,8 1,2

29,7 1,9

 

27,1 1,2

1,15 0,2*

 

1,32 0,3

15,2 1,1

 

14,6 1,6

Группа контроля здоровые доноры

(55 чел.)

63,2 1,3

36,4 1,3

26,2 0,8

1,4 0,12

14,8 0,5

* - p<0,05 по сравнению с контролем.

Наиболее существенно изменялись показатели иммунорегуляторного индекса, значения которого при первом обследовании были ниже контроля. На фоне лечения наблюдалось увеличение данного показателя, главным образом за счет  Т-хелперного компонента, при относительно  неизменном  содержании Т-супрессоров.

Анализ результатов иммунологических исследований показал, что для хронического течения заболевания  характерно повышение содержания В-лимфоцитов и иммуноглобулинов классов А и G,  что, по-видимому, являлось отражением  длительной персистенции возбудителей заболевания в организме человека. 

Далее...


Написать комментарий
 Copyright © 2000-2015, РОО "Мир Науки и Культуры". ISSN 1684-9876 Rambler's Top100 Яндекс цитирования