Rambler's Top100 Service
Поиск   
 
Обратите внимание!   Зарегистрируйтесь на нашем сервере и Вы сможете писать комментарии к сообщениям Обратите внимание!
 
  Наука >> Медицина >> Аллергология и иммунология | Научные статьи
 Написать комментарий  Добавить новое сообщение
Пероральная специфическая аллерговакцинация при атопических заболеваниях

Л . Р. Выхристенко, Д .К. Новиков, Т.С. Колосова

Витебский государственный медицинский университет, Беларусь


Представлены современные данные использования методов пероральной специфической аллерговакцинации при атопических заболеваниях. Описаны основные механизмы достижения иммунотолерантности при этом виде терапии. Авторы сообщают об эффективности и безопасности метода пероральной аллерговакцинации.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: атопические заболевания,специфическая аллерговакцинация.

В последние десятилетия отмечается повсеместный рост аллергических заболеваний и прежде всего бронхиальной астмы (БА) [30]. Специальные эпидемиологические исследования свидетельствуют о том, что распространенность БА в разных странах составляет не менее чем 8-10% среди взрослого населения и 10-15% - среди детей, а аллергического ринита - превышает 20%. В Беларуси официально регистрируются в основном среднетяжелые и тяжелые формы БА: 0,5 на 100 тыс. населения [4]. Однако оценка по обращаемости занижает распространенность БА в 5-10 раз [19].

Считается, что аллергены ответственны за 60-85% БА у взрослых и 90% случаев астмы у детей [20, 30, 46].

По данным эпидемиологических исследований атопические (IgE-зависимые) заболевания встречаются у 40-45% населения, причем количество больных во всем мире каждые десять лет удваивается [9].

Значительные успехи, достигнутые в фармакотерапии аллергических заболеваний в последние десятилетия, позволяют довольно надежно контролировать клиническое состояние больных на протяжении многих лет. Однако фармакотерапия не позволяет ни излечить больного полностью, ни предупредить переход заболевания в более тяжелые формы.

Наиболее эффективным методом лечения атопических заболеваний является специфическая иммунотерапия аллергенами - аллерговакцинация (САВ) [72]. САВ - единственный метод лечения, способный остановить формирование более тяжелых форм заболевания на фоне снижения потребления антиаллергических фармакологических препаратов, сохранить эффект ремиссии в течение длительного времени после прекращения лечения, а также предотвратить расширение спектра аллергенов к которым может развиться сенсибилизация. Этот метод, как известно, основан на введении в организм больного возрастающих доз аллергена, к которому установлена повышенная чувствительность, что приводит к уменьшению или полному исчезновению клинических симптомов.

В последнее десятилетие получено строго научное подтверждение эффективности специфической аллерговакцинации благодаря рандомизированным двойным слепым плацебо-контролируемым исследованиям , выполненным со стандартизированными аллергенами [8, 72].

Эффективность САВ различными причинно-значимыми аллергенами подтверждается как при парентеральном [55], так и при местном способах введения аллергена в организм [31, 33, 48, 52, 61]. Среди инъекционных способов введения аллергена различают подкожный, внутрикожный и скарификационный (метод кожных квадратов). Наиболее популярен классический способ подкожного введения водно-солевого экстракта аллергена постепенно возрастающими дозами. Негативным обстоятельством при использовании этого метода является получение больным на протяжении ряда месяцев нескольких десятков инъекций, что не исключает возможности возникновения побочных системных реакций и нестойкого эффекта лечения.

Модификация САВ направлена на апробацию более коротких и менее трудоемких схем, позволяющих увеличить эффективность и безопасность лечения. Преимуществом местной (энтеральной, интраназальной, ингаляционной) аллерговакцинации является высокая эффективность, малое количество побочных реакций, безболезненность.

Для лечения аллергических заболеваний респираторного тракта с успехом используется комбинированный метод САВ, сочетающий положительные стороны инъекционного и местного (ингаляционного) способов введения аллергена [11]. В этом случае начальную дозу вдыхаемого аллергена определяют с помощью аллергометрическоего титрования, выполненного на слизистых бронхов. Лечение начинают с ингаляции субпороговой дозы аллергена, присоединяя ее к подкожному введению и доводят обе дозы до максимально высокой концентрации.

Воздействие на общую систему иммунитета путем энтерального введения аллергена (сублингвально, орофарингиально или перорально) применяется достаточно давно [66, 73], однако изучению эффективности и безопасности метода посвящено относительно небольшое количество исследований, при этом сведения часто противоречивы.

Мы попытались обобщить опыт исследований, посвященных изучению теоретической обоснованности и клинической эффективности пероральной САВ.

Механизмы специфической аллерговакцинации

Несмотря на то, что САВ применяется более 80 лет, механизмы ее полностью не выяснены и продолжают уточняться. Многие исследователи связывают эффект САВ с увеличением концентрации IgG4, IgG1 и уменьшением синтеза IgE [10, 21]. В соответствии с современными представлениями продукция IgE или IgG при иммунном ответе определяется Т-лимфоцитами хелперами, которые в результате распознавания антигена могут дифференцироваться из ТhО в Тh-клетки 1 типа или Тh 2 типа. Тh-1 опосредованный вариант ответа приводит к повышенной чувствительности замедленного типа. Цитокины Тh-1 (IL-2, IFN-gamma) способствуют дифференцировке ТhО в Тh-1 и подавляют образование Тh-2. При атопии наблюдается преимущественная дифференцировка пролиферирующих СД+-ТhО лимфоцитов в Тh-2, которые участвуют в запуске и поддержании продукции IgE-антител. Тh-2, тучные клетки, эозинофилы с помощью сходного профиля цитокинов (IL-4,IL-5,IL-13), мембраносвязанных молекул (gp39) и секретируемых В-лимфоцитами IgE-антител, создают сеть взаимонаправленных позитивных сигналов, поддерживающих аллергическое воспаление [57].

Действие САВ охватывает собственно иммунологическую фазу и приводит к переключению иммунного ответа с Th-2 типа на Th-1 тип с изменением профиля соответствующих цитокинов. Усиливается выделение IL-12, который индуцирует Тh-1 ответ, увеличивается продукция IFN-gamma и подавляется выделение IL-5 и IL-4 [39]. Угнетается также действие CD23+ на В-лимфоциты, что ведет к снижению содержания в крови IgE. САВ приводит к переключению с IgE-иммунного ответа на IgG-ответ, то есть к запуску и поддержанию продукции IgG-антител (блокирующих) или формированию Т-лимфоцитарной толерантности. Однако далеко не всегда значительное увеличение содержания IgG-антител совпадает с выраженным клиническим улучшением состояния больных, которым проведена САВ [54]. Кроме того, результаты многолетних исследований свидетельствуют о том, что не существует четкой связи между степенью торможения продукции IgE-антител и выраженностью положительного клинического эффекта САВ [41, 47]. Это доказывает, что механизм САВ значительно сложнее и в реализации эффекта терапии участвуют другие иммунологические изменения.

Ряд исследователей подтвердили важную роль в механизме САВ секреторных IgA-антител и IgG-антител, которым также отводится роль блокирующих антител, причем их уровень особенно возрастает при применении локальных методов аллерговакцинации [3, 11, 16, 20, 61]. Однако не обнаружено стойкой корреляции между уровнем секреторных IgA- и IgG-антител и степенью эффективности САВ.

В процессе САВ возможно образование антиизотипических антител, то есть анти-IgE-антител (также предположительно представляющих собой IgG) [70].

Исследования последних лет убедительно доказали, что антитела способны выполнять функцию ферментов (т.н., абзимную) и способны катализировать ряд биохимических превращений, регулировать степень проницаемости мембран клеток крови и эндотелия сосудов, участвовать в процессах хемотаксиса и регуляции фагоцитоза. Показано, что при БА увеличивается уровень антител с протеолитической активностью. В тоже время после успешно проведенной САВ уменьшается протеолитическая (БАПНА-амидазная) активность IgG, что свидетельствует о возможном участии IgG-абзимов в механизмах толерантности к аллергену [6]. На наш взгляд проблема изучения ферментативных свойств иммуноглобулинов при САВ является весьма актуальной и требует дальнейшей разработки.

CАВ действует практически на все патогенетически значимые звенья аллергического процесса, оказывает тормозящее действие на клеточный и медиаторный компоненты аллергического воспаления, тормозит как раннюю, так и позднюю фазу немедленной аллергической реакции. После САВ снижается выделение гистамина базофилами в ответ на антигенное воздействие, выявлено торможение хемотаксической активности по отношению к эозинофилам и нейтрофилам. Это приводит к угнетению накопления в тканях клеток воспаления, уменьшению содержания эозинофильного катионного белка в секретах, вследствие чего уменьшается неспецифическая тканевая реактивность, тормозится поздняя фаза аллергического воспаления [8, 10, 39, 72]. При проведении САВ установлено достоверное снижение уровня ФНО-gamma, а также тенденция к повышению уровня ИЛ-1alfa [12].

САВ угнетает вызванную аллергеном пролиферацию Т-лимфоцитов и одновременно повышает число аллергенспецифических СD8+ -Т-лимфоцитов, предположительно обладающих какой-то супрессорной активностью [59, 67]. Клеточная перестройка при САВ включает подавление вызванной аллергеном инфильтрации, повышение содержания клеток, продуцирующих IL-12, усиление экспрессии HLA-DR (антигенпредставляющие клетки), рецепторов для IL-2 и появление Th1-клеток.

Совокупность перечисленных механизмов определяет специфический компонент аллерговакцинации.

Однако, наряду с иммунологическими механизмами САВ, возможны и неиммунологические. Это прежде всего активация ферментативных систем клеток и тканей, усиление их роли в деградации и утилизации аллергенов. В пользу неиммунологических механизмов САВ свидетельствует возможность десенсибилизации аспирином при аспириновой астме. По-видимому, успех десенсибилизации обусловлен биохимическими механизмами, уменьшающими биологические эффекты лейкотриенов, возникающие вследствие нарушения метаболизма арахидоновой кислоты [18].

Анализ сведений о САВ показывает, что эффективность метода может быть весьма вариабельной и зависит от вида сенсибилизации, свойств и числа вводимых аллергенов, способов их введения, количества курсов лечения и других факторов.

С целью повышения клинической эффективности аллерговакцинации и уменьшения риска развития побочных реакций, современные исследования направлены на улучшение качества аллергенов [10, 28]. Изучаются возможности применения фрагментов молекул аллергенов, сохраняющих Т-клеточные эпитопы аллергенов и целых рекомбинантных молекул, входящих в состав аллергенов со сниженной IgE-связывающей активностью [43]. Интенсивно разрабатываются вакцины из плазмидных ДНК, кодирующих аллергены, рекомбинантные пептиды, ответственные за Т-клеточную реактивность аллергенов, но не обладающие IgE-связывающей активностью [40, 44]. Изучаются возможности применения аллерген-IgG-содержащих комплексов, IgE-связывающих аллергеных гаптенов, Fab-фрагментов моноклональных анти-IgE-антител [60].

В тоже время совершенствуются режимы, схемы и способы введения лечебных аллергенов в организм. При разных способах введения (подкожный, ингаляционный, интраназальный, пероральный, комбинированный и др.) удается достигать воздействия на разные составляющие механизмы толерантности к аллергенам [16, 23, 31, 33]. В последнее десятилетие отмечается повышенный интерес к местным (безинъекционным) методам аллерговакцинации.

Иммунизация через кишечник и дыхательные пути является физиологическим способом приобретения специфической устойчивости к аллергенам. Слизистые оболочки более приспособлены для введения аллергена, чем подкожная клетчатка, так как лимфоидная ткань дыхательных путей, желудочно-кишечного тракта является первым барьером на пути микробного и аллергенного материала. Изучение функции системы иммунитета слизистых оболочек при БА выявило наличие воспалительной реакции слизистых бронхов, слюнных желез, желудочно-кишечного тракта. Наблю- далась инфильтрация их лимфоцитами, активация тучных и эндотелиальных клеток, увеличение количества эозинофилов и усиление на них экспрессии молекул ICAM-1, усиление синтеза цитокинов - ИЛ-5, ИЛ-3, КСФ гранулоцитов и макрофагов [69]. Повышение проницаемости тканей дыхательных путей при аллергическом рините и БА связано с нарушением местного иммунитета. При респираторной аллергии в лимфоидных образованиях дыхательных путей резко снижается количество клеток синтезирующих IgA и IgG, повышается уровень IgE в секретах слизистых оболочек и в сыворотке крови [16]. Таким образом, очевидно участие системы иммунитета слизистых в астматических аллергических реакциях.

Благодаря уникальной способности иммуноцитов к миграции и рециркуляции все составные части системы иммунитета функционируют как единое целое, что делает целесообразным использование мукозальной САВ (назальной, ингаляционной, сублингвальной, пероральной) для достижения иммунологической толерантности. Введение аллергена в полость рта, носа, бронхов, кишечника вызывает выраженный и продолжительный иммунный ответ, максимально стимулирует местный иммунитет шокового органа и, в то же время, при всасывании оказывает воздействие на других территориях слизистой и в лимфоидной ткани, не связанной непосредственно со слизистой [11, 16, 48, 61]. Преимущества местной аллерговакцинации заключаются в легкой всасываемости и быстром проникновении аллергена в шоковый орган, что вызывает наиболее выраженное образование секреторных IgA и IgG. Местная аллерговакцинация стимулирует выброс IL-12 и включает активность Th-1, что в конечном счете вызывает эффект десенсибилизации [71].

Далее...


Написать комментарий
 Copyright © 2000-2015, РОО "Мир Науки и Культуры". ISSN 1684-9876 Rambler's Top100 Яндекс цитирования