Rambler's Top100 Service
Поиск   
 
Обратите внимание!   Обратите внимание!
 
  Наука >> Медицина >> Фармакология | Тезисы
 Написать комментарий  Добавить новое сообщение
Терапия хронической стадии Ph`-положительного хронического миелолейкоза препаратами интерферона-альфа
9.01.2001 0:00 | РосОнкоВеб
    Терапия хронической стадии Ph`-положительного хронического миелолейкоза препаратами интерферона-альфа
Н.Д. Хорошко, А.Г. Туркина, М.А. Соколова, А.В. Захарова, Е.В. Домрачева, Ю.Н. Кобзев, Н.А., В.С. Журавлев, С.В. Кузнецов, Е.С. Захарова, Н.Н. Цыба, Т.И. Колошейнова, Н.А. Лобанова, В.Л. Иванова, Л.А. Серебряная, Г.Ф. Бабушкина, Л.В. Позднякова, А.М. Алисова, Э.Н. Полонская
Гематологический Научный Центр РАМН, Москва

Материалы Второй ежегодной Российской онкологической конференции Современные тенденции развития лекарственной терапии опухолей
8-10 декабря 1998 года, Москва

Материал предоставлен сервером РосОнкоВеб - www.rosoncoweb.ru

Проведенные многоцентровые исследования [2,7] показали значительное увеличение выживаемости у больных хронической фазой хронического миелолейкоза (ХФ ХМЛ) при лечении интерфероном- альфа (IFN-alfa) по сравнению с гидреа и миелосаном. Эти результаты получены у больных, у которых удалось достичь полного цитогенетического ответа, и они составляли 15-25% из общего количества наблюдений. Комбинированное назначение IFN-alfa и малых доз цитозара (Мд Ara-C) приводит к достоверному увеличению выживаемости и частоты цитогенетического ответа по сравнению с монотерапией IFN-alfa [3].

В данном сообщении подведены итоги 10-летнего наблюдения за 108 больными ХМЛ, которые в ранней ХФ получали препараты IFN-alfa 2b (Реаферон, Интрон-А). Лечение проводили по двум программным направлениям - применение низких доз IFN-alfa (3-5х106 МЕ 2-3 раза в неделю, подкожно, длительно) в сочетании с химиотерапией (IFN-alfa+ХТ) и по протоколу, предусматривающему использование стандартных доз IFN-alfa (5х106 МЕ/м2/день, ежедневно подкожно, длительно). Последний протокол ХМЛ МИГ-97 носит характер кооперированного исследования, объединяющего гематологическую службу города Москвы. В нем сравнивается клиническая эффективность и глубина цитогенетического ответа в двух режимах: монотерапии Интроном А (режим А) и сочетания Интрона-А с ежемесячными 10-15 дневными курсами малых доз цитозара (MD Ara-C 20 мг х 2 раза в день подкожно) (режим В).

Материалы и методы: 66 больных в ранней ХФ ХМЛ лечились (от 18 мес. до 7 лет) низкими дозами препаратов IFN-alfa в сочетании с химиотерапией (миелосан, гидреа, полихимиотерапия). С марта 1997 года 42 больных включены в рандомизированный протокол МИГ-97. В состав контрольной группы вошли 205 больных, леченных только цитостатическими препаратами.

Для сравнения полученных результатов с международными данными группы риска ХМЛ устанавливался по критериям J.Sokal [6].Оценку эффективности терапии в ХФ в процессе лечения IFN-alfa проводили по стандартным критериям [5]. Исследование кариотипа костного мозга проводили прямым методом и с применением равномерной и G-дифференцированной окраски. Наличие слитного гена BCR/ABL исследовали методом флуоресцентной гибридизации in situ (Fish).

Результаты. При назначении низких доз IFN-alfa+ХТ в ранней ХФ (менее 12 мес от момента установления диагноза) полную гематологическую ремиссию наблюдали у 52 из 66 больных (79%) с достижением "малого" цитогенетического ответа в 49% случаев. Результаты терапии у 11 больных в поздней ХФ ХМЛ (спустя 15-122 мес. после установления диагноза) были значительно хуже: гематологическая ремиссия и цитогенетический ответ составили 36% и 18% соответственно. Анализ результатов проведенного лечения низкими дозами IFN-alfa+ХТ в группах с разными категориями риска показал, что у больных низкого и среднего риска прогрессирования ХМЛ полная гематологическая ремиссия получена в 93% и 82% случаев соответственно. В обеих группах удалось достичь в основном "малого" цитогенетического ответа в 52% и 35% соответственно. В числе 20 больных, отнесенных к категории высокого риска, полная гематологическая ремиссия получена у 11 больных (55%), а цитогенетический ответ у 4 (20%).

Наши результаты позволяют говорить о том, что достижение малого цитогенетического ответа возможно и у больных с частичной гематологической ремиссией и гематологическим улучшением (5 человек), однако, он не является стабильным. Малый цитогенетический ответ (снижение Ph`-положительных клеток не 10-15%) отмечено у 3 больных за 1-3 месяца до развития терминальной стадии заболевания.

Лечение стандартными дозами Интрона-А оценено у 42 больных ХМЛ, медиана наблюдения за которыми составляет 11 мес. (3-20 мес.). Большинство включенных в исследование больных (48%) вошли в группу благоприятного прогноза. Больные промежуточной и высокой категории риска составляют 28 и 24% соответственно. Прогрессирование заболевания и развитие терминальной стадии отмечено у 3 больных (4%) через 3, 4 и 13 мес. после установления диагноза. Через 6-18 мес. терапии IFN- alfa e 74% пациентов получена полная гематологическая ремиссия. Цитогенетический ответ отмечен у 74% больных (31 из 42 обследованных); большой цитогенетический ответ достигнут у 12 наблюдавшихся (28,6%). Следует особо подчеркнуть, что у 4 (9,5%) больных было отмечено отсутствие Ph`-хромосомы в делящихся клетках. Из-за небольшого количества повторно проанализированных случаев пока рано делать заключения о преимуществах какого-либо из режимов (А или В). В наших наблюдениях не удалось обнаружить четкой взаимосвязи цитогенетического ответа с категорией риска (табл. 1). Это, возможно, связано с тем, что повторные цитогенетические исследования через 12 мес. проведены только у 15 больных, и у части больных с низким риском прогрессирования заболевания можно предположительно ожидать нарастание цитогенетического ответа.

Оценка выживаемости у больных с низкой категорией риска при сочетанном применении низких доз IFN-alfa+ХТ (29 чел.) и только ХТ (46 чел.) показала преимущество комбинированной терапии: 3-х летняя выживаемость при сочетанном назначении IFN-alfa+ХТ составляет 92%, при использовании только ХТ - 75%.

Из пациентов, относящихся к категории промежуточного риска ХМЛ, 17 человек получали препараты IFN-alfa+ХТ, 59 - только ХТ. Продолжительность ХФ была достоверно короче в группе больных, леченных только ХТ по сравнению с пациентами, которым проводилась терапия IFN- alfa+ХТ (медиана актуриальной выживаемости составляет 50 мес. и 60 мес. соответственно).

Таблица 1.
Эффективность терапии стандартными дозами Интрона-А больных ХФ ХМЛ в зависимости от категории риска.

Число больных различных групп риска
Низкий Промежуточный Высокий
Вид ремиссии n=20* n=11 n=11
Полная гематологическая ремиссия 17 (85%) 7 (64%) 7 (64%)
Цитогенетический эффект
Полный (Ph`+ кл. 0%) 1 (5%) 2 (18%) 1 (9%)
Частичный (Ph`+ кл.-<35%) 5 (25%) 1 (9%) 2 (18%)
Минимальный (Ph`+ кл. 35-90%) 9 (45%) 5 (46%) 5 (46%)
Любой (Ph`+ кл. 0-90%) 15 (75%) 8 (72%) 8 (72%)

*n - число больных

Группу высокого риска ХМЛ составили 83 больных. Из них 63 получали только ХТ и 20 сочетание последней с длительным введением IFN-alfa. Медиана актуриальной выживаемости достоверно выше в случаях сочетанного применения IFN-alfa+ХТ (медиана 39 и 62 мес.). Частота побочных эффектов у больных ХМЛ при лечении IFN-alfa в дозе 5х106 МЕ/м2 значительно выше, чем при использовании меньших доз IFN-alfa (3-5х106 МЕ 2-3 раза в неделю).

Большинство симптомов, возникавших при введении IFN-alfa в первые дни, относились к так называемым гриппоподобным, включавшим лихорадку, озноб, миалгии, интенсивность которых не зависела от дозы IFN-alfa (64-72%). Увеличение суточной дозы IFN-alfa проводилось постепенно. Переносимость сочетанного применения низких доз IFN-alfa+ХТ была в целом вполне удовлетворительной. Первоначальная непереносимость препаратов IFN-alfa составила 12%.

При использовании стандартных доз IFN-alfa по сравнению снизкими дозами IFN-alfa нарастает частота вегетососудистых реакций (25%), депрессивного синдрома, нарушений памяти (22%). Из-за развития гематологической токсичности у 14-25% больных (тромбо- лейкопения) появилась необходимость коррекции дозы. Наиболее частым и неприятным побочным действием стандартных доз IFN-alfa является алопеция 2 степени (42%), которая, однако, к концу 6 месяца лечения имела тенденцию к снижению, а иногда и обратному развитию.

Перерывы в лечении в связи с побочными реакциями были сделаны у 5 (14%) больных в связи с развитием токсичности 3-4 степени. В дальнейшем лечение возобновили, но доза IFN-alfa была редуцирована на 50%. В процессе терапии по протоколу В (при назначении Ara-C) у больных чаще ухудшалось самочувствие, появлялись головные боли, диспепсические явления, тошнота, стоматит, субфебрильная температура, тромбоцитопения, что послужило причиной перехода на терапию по протоколу А у 6 больных (17%). Необходимо отметить, что все побочные реакции имели обратимый характер

Заключение. Уменьшение массы опухоли оказывает влияние на выживаемость больных ХМЛ. Это подразумевает как снижение числа лейкоцитов, так и редукцию Ph`-позитивного клона [4]. При сочетанном назначении IFN-alfa+ХТ получено достоверное увеличение выживаемости у больных ХФ ХМЛ, однако, при этом режиме лечения отмечен лишь минимальный цитогенетический эффект. Очевидно, слабо выраженный цитогенетический ответ (во всех случаях "малый") непосредственно связан с недостаточной дозой вводимого IFN-alfa. В то же время необходимо отметить наши более высокие результаты достижения гематологических ремиссий по сравнению с имеющимися в литературе сведениями [2,4]. Это связано с более интенсивным цитостатическим лечением, чем использовали другие авторы, и принципиально другой задачей, которую мы ставили перед собой: достижение ремиссии с помощью химиотерапии и её поддержание на фоне сочетанного назначения химиопрепаратов и IFN-alfa [1].

Предварительные данные по применению стандартных доз IFN-alfa (Интрон-А) доказали возможность достижения большого и полного цитогенетического ответа при соблюдении дозы вводимого IFN-alfa у больных в ранней ХФ, что позволит надеяться на значительное увеличение выживаемости. Авторы выражают благодарность компании Shering-Plough за помощь в проведении кооперированных исследований по сравнительной оценке эффективности стандартных доз IFN-alfa2b и дополнительному финансированию ряда исследований.

Список литературы

1. Хорошко Н.Д., Туркина А.Г., Журавлев В.С., Соколова М.А., Михаилова И.Н., Захарова А.В., Домрачева Е.В., Семенова Е.А. //Стратегия современной терапии Ph` позитивного хронического миелолейкоза. // Терапевтический архив, 1996, N7, с. 22-27.

2. Allan N.C., Richards S.M., Sheperd P.C.A et al., //UK Medical Research Council randomized multicenter trial of interferon-alfa in chronic myeloid leukemia: improved survival irrespective of cytogenetic response.// The Lancet 1995, V. 345, p 1392-97.

3. Guilhot F., Chastang C., Michallet M., et al., for the French CML Study Group // Interferon -alfa-2b combined with cytarabin versus interferon along in chronic myelogenous leukemia/// New Eng. J Med 1997, v337, N4, p223-229.

4. Hehlmann R., Heimpel H.,Hasford G.,et al // Randomized comparison of interferon-alfa with busulfan and Hydroxyurea in chronic myelogenous leukemia// Blood, 1994, V. 84, N 12, p. 4064-4077.

5. Kantarjian HM, Giles FJ, O`Brien SM, et al //Clinical course and therapy of chronic myelogenous leukemia with interferon-alfa and chemotherapy.// Hemat/Oncolgy clinics of North Amer., 1998 p. 31-79.

6. Sokal JE. // Prognostic in chronic myeloid leukemia: biology of the diastase vs. Treatment// Bailliers Clin/ Haemat., 1987, v. 1, N4, p. 907 -928.

7. The Italian Cooperative Study Group on Chronic Myelogenous Leukemia //Interferon Alfa-2a as compared with conventional chemotherapy for the treatment of chronic myeloid leukemia// New England Journal of Medicine, 1994, v. 330, p. 820-825.


Написать комментарий
 Copyright © 2000-2015, РОО "Мир Науки и Культуры". ISSN 1684-9876 Rambler's Top100 Яндекс цитирования