Rambler's Top100 Service
Поиск   
 
Обратите внимание!   Зарегистрируйтесь на нашем сервере и Вы сможете писать комментарии к сообщениям Обратите внимание!
 
  Наука >> Медицина >> Фармакология | Научные статьи
 Написать комментарий  Добавить новое сообщение
 См. также

Научные статьиПорокератоз Мибелли: pictwo

Научные статьиСовременные возможности и перспективы химиотерапии немелкоклеточного рака легкого: (1)

Научные статьиРеальность и перспективы лекарственной терапии неходжкинских лимфом: REAL

Научные статьиПрофессионально-зависимые дерматозы от контакта с противоопухолевыми препаратами: противоопухолевые антибиотики, профдерматозы.

Научные статьиКлинико-иммунологические критерии диагностики герпесвирусной инфекции новорожденных: новорожденные, герпесвирусная инфекция, цитомегаловирусная инфекция, пневмония, клинико-иммунологические критерии, поражения ЦНС.

Научные статьиЗлокачественные эпителиальные опухоли яичников: Количество рецидивов при ранних стадиях рака яичников

Особенности клинического течения и возможности терапии диссеминированного рака почки
Д.Носов

Российский онкологический научный центр им. Н.Н.Блохина РАМН

Материал предоставлен сервером РосОнкоВеб - www.rosoncoweb.ru


Современные иммунотерапевтические подходы

В течение последних десятилетий отмечается постепенный рост заболеваемости раком почки. Число заболевших в мире ежегодно увеличивается на 2% (25) и в 2000 году прогнозируемая смертность от этого заболевания может превысить 100 тыс. человек (26). Мужчины болеют в 2-3 раза чаще, чем женщины и возрастной диапазон при этом заболевании может колебаться от 15 до 70 лет, хотя в литературе описаны редкие случаи развития рака почки и у детей (27).

Нефрэктомия остается основным методом лечения больных при отсутствии признаков диссеминации процесса. В тоже время у 33% больных рак почки диагностируется впервые уже в диссеминированной стадии. Из оставшихся 67%, почти у половины больных развиваются отдаленные метастазы в течение 5 лет после радикального хирургического лечения (28). Реже встречаются рецидивы через 10 и более лет после радикальной нефрэктомии. На момент первичной диагностики в условиях опухолевой диссеминации метастазы в легкие выявляются в 75%, метастазы в лимфоузлы и мягкие ткани в 36%, метастазы в кости в 20%, метастазы в печень в 18%, кожные метастазы и поражение центральной нервной системы менее 10% случаев (29). По данным de Kernion (30) 3 летняя выживаемость больных диссеминированным почечноклеточным раком не превышает 5% и прогноз для этой категории больных неблагоприятный. Возможности хирургического подхода на этапе диссеминации процесса крайне ограничены. Лишь у части пациентов удается добиться продления жизни за счет хирургического удаления солитарных метастазов, выявляемых в отдаленные сроки после нефрэктомии. После радикальной операции 5 летняя выживаемость этого небольшого контингента больных может достигать 23% (31).

Все это говорит о том, что проблема терапии больных с распространенной формой этого заболевания занимает чрезвычайно важное место.

К сожалению, результаты лечения диссеминированного рака почки остаются неудовлетворительными. Различные химиотерапевтические препараты, комбинированная химиотерапия, так же как и сочетание цитотоксических и гормональных препаратов - малоэффективны.

Yagoda et al. (32) суммировал результаты 83 клинических исследований, проведенных в рамках 2 фазы в различных лечебных учреждениях в промежутке с 1983 по 1993 годы. В целом более 30 цитостатических препаратов как в монорежиме, так и в комбинациях, было тестировано у 4093 больных метастатическим раком почки. Данные этого анализа по отдельным группам препаратов представлены в таблице N 2. Результаты лечения оказались более чем скромные. Общая эффективность алкилирующих агентов, антрациклинов, пуриновых производных и антифолатов не превышает 4%.

Таблица N 2.
Результаты химиотерапевтического лечения больных диссеминированным раком почки (По A. Yagoda, et al., Seminars in Oncology, 22: 42-60, 1995)

Химотерапевтические препараты Число больных Средняя эффективность
Препараты растительного происхождения Винбластин 250 6,4%
Этопозид, тенипозид 95 4%
Виндезин 60 0%
Навельбин 38 1%
Таксол, Таксотер 51 4%
Антрациклины и антрацендионы Адриамицин, эпирубицин, бисантрон, митоксантрон 808 2,9%
Алкилирующие агенты Ифосфамид, циклофосфан, мелфалан, производные нитрозомочевины 584 2,6%
Пиримидины 5-фторурацил, фтордиоксиуридин, гемцитабин, азацитидин 760 12%

Также не принесли желаемого результата попытки модуляции противоопухолевой активности винбластина - частота полных и частичных ремиссий колебалась от 0% до 16% и в среднем составила 6,4%. Результаты применения пиримидиновых производных оценены автором у 760 больных и эффективность их достигла в среднем 12%.

Полагают, что резистентность опухоли к цитостатикам, в первую очередь, обусловлена активностью гена множественной лекарственной устойчивости (MDR) и высокой экспрессией гликопротеина P-170 на поверхности мембран клеток почечной паренхимы, отвечающего за выведение цитотоксических агентов и их активных метаболитов из клетки (33). В настоящее время поиск путей повышения эффективности химиотерапии ведется в двух направлениях: 1) разработка новых цитотоксических препаратов, обладающих слабым сродством к Р-гликопротеину и соответственно высокой способностью аккумилироваться внутри опухолевых клеток; 2) использование цитостатиков в комбинации с препаратами, блокирующими экстрацеллюлярный транспорт химиотерапевтических агентов за счет конкурентного связывания гликопротеина. На настоящем этапе результаты использования таких комбинаций ограничиваются лишь данными исследований, проводимыми в рамках 1 фазы.

Следует отметить, что в некоторых работах уже описаны единичные эффекты от комбинации винбластина и аналога циклоспорина D (PSC 833), подавляющего активность Р-170 протеина, у больных метастатическим раком почки (34). В другом исследовании Punt et al. приводят данные о применении доксорубицина в сочетании с производным триазинаминопиперидина (S9788) у 38 больных диссеминированным раком почки и раком толстой кишки в рамках 1 фазы клинического изучения (35). Авторы отметили значительное увеличение частоты гематологических и кардиотоксических осложнений у больных, получавших комбинированное лечение. Конечно же, только более масштабные исследования смогут продемонстрировать целесообразность этого химотерапевтического подхода.

Другим возможным объяснением устойчивости этого вида опухоли к химиотерапии являются такие кинетические особенности ее роста, как слабая пролиферативная активность и относительно большое время удвоения. Принимая это во внимание, некоторые исследователи пытались преодолеть химиорезистентность почечноклеточного рака за счет поддержания постоянных концентраций цитостатиков путем длительных внутривенных инфузий препаратов и использования циркадного ритма их введений.

В исследовании Hrushesky et al. (36) больные получали 0.15 мг/кг/сутки фтордиоксиуридина (FUDR) в виде постоянных инфузий в течение 14 дней. Причем, большую часть (68%) суточной дозы вводили в промежутке от 15 до 21 часа. Полные и частичные ремиссии зарегистрированы у 13 (23%) из 56 пациентов. При одинаковой эффективности в сравнении со стандартным режимом непрерывных инфузий тех же доз препарата, токсичность циркадного метода введения FUDR оказалась значительно ниже. Однако последующие попытки воспроизвести эти результаты не имели успеха. В большинстве исследований эффективность FUDR не превышала 14% (36-39) и к настоящему моменту использование пиримидинов (5-FU, FUDR) ограничивается лишь попытками усилить стандартные иммунотерапевтические комбинации.

Все вышеизложенные данные демонстрируют, что общие принципы химиотерапии, которые используются при лечении опухолей других локализаций, оказались неприменимыми при раке почки.

Некоторые надежды были связаны с открытием рецепторов прогестеронов и эстрогенов в опухолевой ткани. Предполагалось, что применение гормональных препаратов, в частности прогестинов и антиэстрогенов, позволит улучшить результаты лечения больных диссеминированным раком почки. Однако, положительный лечебный эффект регистрируется только у 2-5% больных и не зависит от уровня рецепторов стероидных гормонов в первичной опухоли (28,41).

Shomburg et al. при лечении 62 больных высокими дозами тамоксифена (100 мг/м2 в сутки) отметил только один (2%) случай частичной ремиссии (41). В других исследованиях частота объективных эффектов при назначении высоких доз антиэстрогенов колеблется от 5% до 12%, составляя в среднем 6,9% (32). В целом большинство исследователей признают этот вид терапии почечноклеточного рака малоэффективным.

Рак почки рассматривается как иммуногенная опухоль, и иммунотерапия на протяжении почти двух последних десятилетий прочно занимает ведущие позиции в лечении распространенных форм этого заболевания. Выделяют следующие иммунотерапевтические подходы, часть из которых уже нашла свое место в клинической практике: 1) неспецифическая иммунотерапия с использованием цитокинов (интерфероны, интерлейкины) и других модификаторов биологических реакций; 2) адоптивная клеточная иммунотерапия с применением аутолимфоцитов (ALT), лимфокинактивированных киллеров (LAK), туморинфильтрирую-щих лимфоцитов (TIL); 3) специфическая иммунотерапия, включающая в себя вакцинотерапию и терапию моноклональными антителами; 4) генная терапия.

На сегодняшний день неспецифическая иммунотерапия с использованием интерферонов и интерлейкина-2 представляется в клиническом отношении наиболее изученным из этих подходов, который во многом по этой причине получил широкое распространение в качестве метода лечения диссеминированного рака почки.

Все интерфероны являются гликопротеинами с различной молекулярной массой, которые объединены в три класса в зависимости от их структуры и биологических свойств:

  • интерфероны-a вырабатываются макрофагами и В-лимфоцитами.
  • интерферон-b продуцируется фибробластами и клетками эпителиоидного типа.
  • интерферон-g синтезируются Т-лимфоцитами.

Основные эффекты интерферонов можно подразделить на противовирусные, антимикробные, антипролиферативные и иммуномодулирующие. Причем антипролиферативный и иммуномодулирующий эффекты, несомненно, являются основными в противоопухолевом действии этих цитокинов. Хотя точный механизм этого действия остается до конца неясным и к настоящему времени, ключевую роль в его реализации играют следующие пути:

  • повышение макрофагальной активности (интерферон-g), активности NK и цитотоксических лимфоцитов (интерфероны-a и -b), усиление экспрессии антигенов ГКС 1 класса (интерфероны-a и -b) и 2 класса (интерферон-g) на клеточных мембранах лимфоидных элементов и опухолевых клеток, регуляция взаимодействия с другими цитокинами в процессе формирования противоопухолевого иммунитета.
  • прямое антипролиферативное действие в отношении опухолевых клеток.
  • ингибирование ангиогенеза.
  • регуляции процессов клеточной дифференцировки (интерфероны-a и -b).

Далее...


Написать комментарий
 Copyright © 2000-2015, РОО "Мир Науки и Культуры". ISSN 1684-9876 Rambler's Top100 Яндекс цитирования