Rambler's Top100 Service
Поиск   
 
Обратите внимание!   Обратите внимание!
 
  Наука >> Медицина >> Фармакология | Научные статьи
 Написать комментарий  Добавить новое сообщение
Использование новых аналогов пуриновых оснований в лечении лейкоза у детей. А.В. Попа

НИИ Детской онкологии и гематологии ОНЦ им Н.Н. Блохина РАМН, Москва


Материалы Второй ежегодной Российской онкологической конференции <Современные тенденции развития лекарственной терапии опухолей>
8-10 декабря 1998 года, Москва

Материал предоставлен сервером РосОнкоВеб - www.rosoncoweb.ru

Современная медицина за последние 30 лет достигла больших успехов в лечении лейкозов у детей. 30 лет назад количество полных ремиссий у детей, больных лейкозами, было крайне низким при практически 100%-ной смертности в конечном итоге. В настоящее время удалось добиться 70-75% выживаемости детей с острым лимфобластным лейкозом [1]. К сожалению, такими же результатами нельзя похвастать в отношении острых нелимфоидных лейкозов (ОНЛЛ), где выживаемость составляет всего 41-47% по данным различных авторов [1]. Также неудовлетворительные результаты лечения отмечаются у больных с рецидивами, особенно ранними, и рефрактерными формами острых лейкозов. До сих пор остается проблемой достижение полной клинико-гематологической ремиссии у этой группы больных. Таким образом, несмотря на значительные успехи в лечении лейкозов у детей, все еще необходим поиск новых лекарственных форм и методов лечения.

Основные направления развития противоопухолевой терапии:

  • открытие новых химиопрепаратов;
  • генная терапия;
  • адоптивная иммунотерапия;
  • индукция апоптоза.

    Принято считать, что наиболее прогрессивным направлением в настоящее время является генная терапия и индукция апоптоза. Но к сожалению, несмотря на увеличение количества фундаментальных работ, посвященных генной терапии за последние 10 лет, до сих пор нет ни одного больного лейкозом, вылеченного с помощью этого метода. Это ни в коей мере не указывает на необходимость прекращения работ в данном направлении, но подчеркивает потребность в разработке и применении новых химиопрепаратов. Кроме того, открытие и использование новых химиопрепаратов приведет к новым знаниям о биологии опухолевой клетки, а, следовательно, и развитию генной терапии, индукции апоптоза и адоптивной иммунотерапии, ибо исследование воздействия новых химиопрепаратов на опухолевую клетку будет направлено на изучение других путей воздействия на опухоль.

    Основные пути воздействия новых аналогов пуриновых оснований на опухолевую клетку:

  • прекращение синтеза ДНК;
  • индукция апоптоза.

    Примером такой терапии является лечение резистентных форм и рецидивов острых лейкозов с помощью новых антиметаболитов - аналогов пуриновых оснований, таких как 2-хлордеоксиаденозин (2-ХДА) и флюдарабин. Имея некоторое различие в химической формуле, у них есть одно основное сходство: оба препарата имеют галогеновую группу в своей молекуле, что обеспечивает резистентность препаратов к аденозиндеаминазе при проникновении в клетку, богатую цитидинкиназой [2], где они фосфорилируются под действием деоксицитидинкиназы до деоксиаденозинтрифосфата. В делящейся клетке фосфорилированные формы препаратов прерывают синтез ДНК, ингибируя рибонуклеотидредуктазу. Новые аналоги пуриновых оснований также воздействуют и на клетку, находящуюся в состоянии покоя (G0-фазе), так что накопленные со временем разорванные плети ДНК активируют две ферментные системы: 1) поли (полиаденозинтрифосфатрибоза) полимеразу [3] и 2) Ca++/Mg++ зависимую эндонуклеазу, которая приводит к разрывам двойной цепи ДНК и снижению уровней никотинамидадениндинуклеотида (НАД) и аденозинтрифосфата (АТФ), приводя к апоптозу [4]. Индукция апоптоза, по мнению многих исследователей, также связана с выраженностью экспрессии гена bcl-2 [5].

    Деоксицитидинкиназой очень богаты лимфоциты и гранулоциты [6], что особенно актуально для лечения ОЛЛ и ОНЛЛ у детей. Новые аналоги ингибиторов пуриновых оснований эффективны также и при бластном кризе хронического лейкоза у детей. Santana et al (1991) провели первую фазу исследования 2-ХДА у детей с острым лейкозом. В исследование вошли больные в среднем возрасте 10 лет с рецидивом или рефрактерной формой ОЛЛ (13 больных) и ОНЛЛ (18 больных). Доза препарата варьировала от 3мг/м2/день до 10,7мг/м2/день в течение 5 дней. Все пациенты получили как минимум один курс химиотерапии, но не более двух. Если после первого курса химиотерапии не отмечалось токсичности, то последующий курс начинался через 10 дней от окончания предыдущего. Из 31 пациента, включенного в исследование, для анализа гематологического ответа было доступно 28 больных. У двух больных отмечалась стабилизация заболевания (доза 2-ХДА была 3,6 и 6,2 мг/м2/день); у одного пациента наблюдался частичный ответ (количество бластных клеток в миелограмме более 5%, но менее 25%), который продолжался в течение 47 дней от окончания последнего курса лечения. Двое больных ОНЛЛ, получавшие 2-ХДА в дозе 5,2 и 10,7 мг/м2/день достигли полной ремиссии, которая продолжалась 98 и 112 дней соответственно. Более того, у двоих больных, получивших 2-ХДА в максимальной дозе 10,7 мг/м2/день развилась тяжелая аплазия, и они умерли от осложнений, но без признаков проявления лейкоза. Таким образом, лучший ответ был получен у больных с ОНЛЛ по сравнению с больными ОЛЛ (р=0,02) несмотря на то, что уровень хлордеоксиаденозинтрифосфата был выше в клетках ОЛЛ. Кроме того, у больных ОНЛЛ ответ на химиотерапию зависел от дозы препарата в отличие от больных с ОЛЛ.. Не было выявлено также достоверной разницы в накоплении хлордеоксиаденозинтрифосфата у больных с различными вариантами ОНЛЛ по FAB [7].

    Применение новых аналогов пуриновых оснований приводит к выраженному и длительному снижению гранулоцитов и лимфоцитов, особенно фракций CD4 и CD8 как у детей, так и у взрослых больных [7,8]. Снижение CD4 клеток отмечалось в течение от 2 до 3 месяцев после окончания лечения аналогами пуриновых оснований и соответствует уровню СD4 у больного ВИЧ инфекцией. Сочетание снижения уровня гранулоцитов и лимфоцитов может привести к выраженным инфекционным осложнениям, особенно присоединению оппортунистических инфекций: цитомегаловирусной, грибковой, герпетической. Фебрильная лихорадка наблюдалась реже у больных, получивших лечение флюдарабином (30%), чем 2-ХДА (50%). Из оппортунистических инфекций чаще всего встречались Candida и Herpes Zoster, что обусловливает смертность при лечении аналогами пуриновых оснований [9]. Снижение уровня Т-лимфоцитов неминуемо приводит к снижению В-лимфоцитов и натуральных киллеров (НК). Последовательность иммунного ответа при лечении аналогами пуриновых оснований представлена в табл.1.

    Таблица 1.
    Последовательность иммунного ответа при лечении аналогами пуриновых оснований.

    Снижение общего количества лимфоцитов
    Длительное снижение CD4 клеток
    Снижение CD8 клеток
    Снижение уровня В-лимфоцитов
    Транзиторная моноцитопения
    Транзиторное снижение НК клеток
    Воздействие на функцию лимфоцитов и НК клеток
    Снижение уровня иммуноглобулинов.

    Kay et al [10] отмечал нейтропению III и IV степени у 18% пациентов между 7 и 14 днями от окончания курса химиотерапии. У 5 пациентов была зафиксирована бактериемия, из них у одного через 6 месяцев после окончания лечения развился пневмонит, гепатит и энцефалит цитомегаловирусной этиологии. Наибольшая токсичность отмечалась у больных с отсутствием эффекта на лечение 2-ХДА и флюдарабином [11-13]. По данным O`Brie et al [12], у взрослых пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом, леченных 2-ХДА, 65% курсов терапии осложнялись фебрильной лихорадкой. У 29% больных причиной смерти было инфекционное осложнение и кровоизлияние в ЦНС.

    Для предупреждения развития осложнений необходимо знать причины их развития. Факторы, способствующие развитию миелосупрессии и присоединению инфекции вследствие лечения аналогами пуриновых оснований:

    1) распространенность заболевания;
    2) панцитопения до начала лечения;
    3) снижение CD4 положительных клеток;
    4) гипогаммаглобулинемия;
    5) отсутствие ответа на предыдущую терапию;
    6) отсутствие или плохой ответ на терапию аналогами пуриновых оснований;
    7) превышение доз препаратов;
    8) повторные курсы с применением аналогов пуриновых оснований.

    Для снижения смертности вследствие терапии необходимо применение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ), внутривенного иммуноглобулина, противогерпетических и противогрибковых препаратов. Использование Г-КСФ у больных, получавших лечение аналогами пуриновых оснований, оправдано, так как воздействие препаратов на здоровую колониеобразующую единицу менее выражено, чем на опухолевую клетку.

    Следовательно, применяя новые аналоги пуриновых оснований, кроме цитостатического эффекта, который достигается и другими химиопрепаратами, запускается апоптоз лейкемической клетки. Снижение уровня Т-лимфоцитов способствует более широкому применению В-7 вакцины для лечения острых лейкозов.

    Таким образом, новые аналоги пуриновых оснований дают возможность воздействовать на опухолевую клетку различными путями.

    Список литературы.

    1. Pui C-H: Childhood leukemia N Engl J Med, 322: 1618-1630, 1995.

    2. Montgomery,J.A. The Chemistry and Biology of nucleosides of purines and ring analogues. In: J.Ridout, D.W.Henry, and L.M.Beacher III (eds.), Nucleosides, Nucleotides, and Their Biological Applications, pp. 19-46. New York: Academic Press, Inc., 1984.

    3. Сarrera CJ, Piro LD, Miller WE, Carson DA, Beulter E. Remission induction in hairy cell leukemia by treatment with 2-chlordeoxyadenosune: Role of DNA strand breaks and NAD depletion [Abstract]. Clin Res. 1987; 35:597A.

    4. Wyllie AH. Glucocorticoid-induced thymocyte apoptosis is associated with endogenous endonuclease activation. Natre. 1980; 284:555-6.

    5. Miyashita T, Reed JC. Bcl-2 oncoprotein blocks chemotherapy induced apoptosis in a human leukemia cell line. Blood. 1993;81:151-5.

    6. Carson E.R., Wasson D.B., Kaye J, Ullman B, Martin DW, Jr, Robins RK, et al. Deoxycytidine kinase-mediated toxicity of deoxyadenosine analogs towards malignant human lymphoblasts in vitro and toward murine L1210 leukemia in vitro. Proc Natl Acad Sci USA 1980; 77:6865-9.

    7. Santana VM, Mirro J, Jr, Harwood FC, Cherrie J, Schell M, Kalwinsky D, and Blakley RL. A phase I clinical trail of 2-Clordeoxiadenosine in pediatric patients with acute leukemia. Journal of Clinical Oncology, vol.9, N3, 1991: pp416-422.

    8. Bergmann L, Fenchel K, Jahn B, et al: Immunosuppressive effects and clinical response of fludarabine in refractory chronic lymphocytic leukemia. Ann Oncol 4:371-375, 1993.

    9. Cheson BD: Infectious and immunosuppressive complications of purine analog therapy. Journal of Clin Oncol, Vol 13, N9, pp 2431-2448, 1995.

    10. Kay AC, Saven A, Carrera CJ, Carson DA, Thurston D, Beutler E, Piro LD. 2-Chlordeoxyadenosine treatment of low-grade lymphomas. J of Clin Oncol, 10(3): 371-377, 1992.

    11. Tallman MS, Hakimian D, Zonzig C et al. Clаdribine in the treatment of relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 13:983-988, 1995.

    12. Braien S, Kantarjian H, Estey E et al. Lack of effect of 2-chlorodeoxyadenosine in patients with chronic lymphocytic leukemia refractory to fludarabine therapy. New Engl J Med 330: 319-322, 1994.

    13. Julimson G, Elmhorn-Rosenberg A, Liliemark J. Complete response to 2-chloro-2`-deoxyadenisine (CDA) in B-cell chronic lymphocytic leukemia resistant to fludarabine. New Engl J Med 327: 1056-1061, 1992.


  • Написать комментарий
     Copyright © 2000-2015, РОО "Мир Науки и Культуры". ISSN 1684-9876 Rambler's Top100 Яндекс цитирования