Rambler's Top100 Service
Поиск   
 
Обратите внимание!   Посмотрите новые поступления ... Обратите внимание!
 
  Наука >> Биология >> Онкология | Обзорные статьи
 Написать комментарий  Добавить новое сообщение

Альфа-фетопротеин - взгляд в биологию развития и природу опухолей
Г. И. АБЕЛЕВ
Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова

ОТКРЫТИЕ
Альфа-фетопротеин (АФП) - белок сыворотки (жидкой части) крови развивающегося эмбриона млекопитающих. Он почти полностью исчезает из крови вскоре после рождения животного или человека, но появляется в крови взрослых особей при развитии рака печени и некоторых опухолей репродуктивной системы. В этих случаях он используется как специфический индикатор (маркер) этих опухолей для их диагностики и оценки эффективности лечения. Весьма глубокое изучение структуры, функции, происхождения и регуляции синтеза этого белка позволило глубже заглянуть в механизмы нормального развития, а также в происхождение и природу опухолей и открыло новые пути диагностики опухолей.
Еще в 1944 году, на заре исследования белков, шведский биохимик Педерсен обнаружил в сыворотке крови телят массивную белковую фракцию, полностью отсутствующую в крови взрослых животных. Белок был назван фетуином (от fetus - плод). Продолжая эти исследования, Бергстранд и Цар в 1956 и 1957 годах, сравнивая состав сыворотки крови человеческого плода и взрослых людей, нашли белковую фракцию, специфичную для эмбриональной сыворотки и назвали ее -фетопротеином (то есть белком плода, ФП). Предполагалось, что это человеческий аналог телячьего фетуина. Впоследствии выяснилось, что это совершенно различные белки.
Поскольку ФП обнаруживался только у эмбриона, можно было думать, что он синтезируется в плаценте, которая после родов упраздняется вместе со специфическими белками, ею синтезирующимися. Никакого отношения к опухолям у ФП, равно как и у фетуина, не подозревалось.
В этот же период совершенно в иной области науки наша группа, работавшая в лаборатории Л.А. Зильбера, яркого и выдающегося вирусолога и иммунолога-онколога [1], вела исследования по специфическим опухолевым антигенам, то есть по белкам опухолей, присутствующим только в них и обнаруживаемым иммунологическими методами. Л.А. Зильбер предполагал найти таким способом белок предполагаемого вируса в опухолях. Наша небольшая группа биохимиков (З.А. Авенирова, Н.В. Энгельгардт и автор этой статьи) в конце 50-х годов пыталась разработать иммунохимические подходы к решению этой проблемы. Мы сравнивали иммунологическими методами белковый состав печени и рака печени как двух наиболее близких и сопоставимых систем. Печень состоит из весьма однородных клеток - гепатоцитов, а рак печени (гепатома) - это популяция опухолевых клеток, возникших из одного трансформированного (злокачественно измененного) гепатоцита. Мы использовали для анализа очень тонкий иммунохимический метод - иммунодиффузию, только что появившуюся в середине 50-х годов, обладающую исключительно высокой разрешающей способностью при столь же исключительной простоте. Все, что нужно было для проведения иммунодиффузионных реакций, могло быть и было сделано домашними средствами, в лаборатории. Да и соответствующей промышленности тогда еще не было. Ничего сравнимого с иммунодиффузией ни в биохимии, ни в иммунохимии того времени не существовало.
Для выявления в гепатоме специфических для нее белков (антигенов) мы создали специальный метод - иммунофильтрацию. В этом методе антигены, общие для печени и гепатомы, удалялись антителами к белкам печени, а антигены, специфичные только для гепатомы, такой очисткой не затрагивались. Этим методом удалось выявить и выделить белок гепатомы, отсутствующий в печени, и получить к нему строго специфические антитела. Это был первый точно идентифицированный специфический для опухолей антиген. Правда, нас одолевало множество сомнений: этот белок мог принадлежать случайному вирусу - "пассажиру", поселившемуся в длительно перевиваемой опухоли, - такие случаи были весьма обычными. Мы пытались проверить эту возможность и некоторые другие сомнения, когда случай круто повернул ход наших экспериментов. В параллельной работе мы изучали, как происходит в нормальном развитии появление белков, характерных для клеток зрелой печени. Для контроля были взяты и антитела к гепатомному антигену. Реакция была поставлена, как обычно, на ночь, а утром нашему изумлению не было предела: в печени эмбриона было такое количество гепатомного антигена, которое мы никогда не видели и в самой гепатоме! Здесь не могло быть технической ошибки, потому что столько антигена не было ни в одном из наших препаратов.
Следующий шаг показал, что наш антиген в наибольших количествах находится в крови эмбриона. И вместе с этим шагом новые тревожные предположения: антиген может вырабатываться где-то в организме в ответ на рост опухоли, а в опухоль попадает с кровью - сам по себе он к опухоли прямого отношения может и не иметь. Чтобы проверить такую возможность, сводившую на нет все наши прежние представления, надо было посмотреть, вырабатывается ли наш антиген самой опухолью вне организма, в тканевой культуре. Эти опыты дали четко положительные результаты - гепатома в пробирке синтезировала и выделяла в среду наш антиген. Круг был замкнут: стало ясно, что печень эмбриона синтезирует и секретирует в кровь наряду с другими белками и эмбриоспецифический белок (его назвали альфа-фетопротеином АФП), причем, он является главным компонентом эмбриональной сыворотки. Вскоре после рождения синтез АФП прекращается на всю последующую жизнь. Но если в печени возникает злокачественная опухоль, она вновь возобновляет синтез АФП и его секрецию в кровь взрослой особи [2]. Появление АФП в крови взрослых особей - показатель присутствия опухоли печени, ее специфический индикатор (маркер). Этот феномен был обнаружен на мышах и крысах, но вскоре астраханский биохимик Ю.С. Татаринов обнаружил белок, аналогичный АФП, в крови людей, больных раком печени. Это был решающий шаг к диагностике рака печени у человека. Следующий и опять неожиданный поворот событий - нами было найдено, что АФП появляется не только при некоторых раках печени, но и при раке яичка и яичников. Почему?
Итак, новый феномен и новые вопросы. Зачем нужен АФП эмбриону, но не взрослому организму? Каковы его структура и функция? Что останавливает его синтез в печени взрослых особей? И почему он возобновляется в опухолях печени? И при чем здесь яичко и яичники? Рассмотрим эти вопросы.

СТРУКТУРА И ФУНКЦИЯ
АФП - гликопротеин с молекулярным весом 69 000, состоящий из одной полипептидной цепи, включающей ~ 600 аминокислот и содержащей около 4% углеводов.
По структуре и физико-химическим свойствам АФП очень близок главному белку сыворотки крови взрослых - сывороточному альбумину (СА). Функция СА транспортная, перенос низкомолекулярных веществ в ткани. АФП как бы заменяет СА у эмбриона, его часто называют эмбриональным СА, и его функция, скорее всего, тоже транспортная. АФП обладает исключительно высоким сродством к полиненасыщенным жирным кислотам (ПНЖК), веществам, необходимым для построения клеточных мембран и особого класса биологически активных веществ - простогландинов. Наиболее вероятная функция АФП - избирательное связывание ПНЖК в плаценте и перенос их из крови матери в кровь и клетки эмбриона. ПНЖК не синтезируются ни эмбрионом, ни взрослым и поступают в организм только с растительной пищей. Поэтому должна быть специальная система их переноса из крови матери в эмбрион. Для осуществления транспортной функции в клетках эмбриона должны быть рецепторы к АФП - ПНЖК, с помощью которых доставка ПНЖК осуществляется в клетки плода. Однако такие рецепторы изучены еще очень мало. Проблема рецепторов для АФП представляется ключевой для понимания не только транспортной, но и других возможных функций АФП. Это одна из горячих точек исследования роли АФП в процессе развития.
К числу других вероятных функций АФП относится иммуносупрессорная, то есть подавление иммунных реакций на антигены у развивающегося плода. Поскольку в процессе развития появляются новые белки (антигены), на них будут возникать антитела, что приведет к серьезным осложнениям. Поэтому в эмбрионе собственная иммунная система подавлена, и это подавление, возможно, осуществляет АФП.
Так или иначе, в области функции АФП предстоит еще большая и не вполне предсказуемая работа. Проблема рецептора АФП представляется наиболее важной для понимания любых функций АФП, включая транспортную и иммуносупрессорную.

Далее...


Написать комментарий
 Copyright © 2000-2015, РОО "Мир Науки и Культуры". ISSN 1684-9876 Rambler's Top100 Яндекс цитирования