В начало...
Как работает иммунная система. В. Г. ГАЛАКТИОНОВ. Продолжение
ИММУННЫЙ ОТВЕТ И ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ КЛЕТОК
В результате проникновения антигена в организм и его концентрации в лимфоидной
ткани развиваются события, приводящие к накоплению в крови специфических к данному
антигену антител. При первичном ответе процесс накопления антител характеризуется
тремя этапами: латентной фазой - интервалом времени между проникновением антигена
в организм и появлением первых выявляемых антител в сыворотке; фазой роста -
быстрым увеличением количества антител в сыворотке до максимально возможных
величин и заключительной фазой снижения - затухания ответа вплоть до практически
полного исчезновения антител.
В зависимости от структурных особенностей и дозы антигена, способа его проникновения
в организм, индивидуальных и видовых особенностей самого организма продолжительность
различных фаз варьирует. Так, латентная фаза для бактерифага f 174 (очень сильного
иммуногена) составляет приблизительно 20 ч, для чужеродных эритроцитов - около
3 дней, для белковых антигенов - 5-7 дней. Время достижения максимума антител
также варьирует: для чужеродных эритроцитов это время составляет 4-5 дней, для
белковых антигенов - 9-14 дней. При повторной иммунизации антитела накапливаются
в сыворотке крови значительно быстрее и в большем количестве за счет образовавшихся
клеток памяти от первичной иммунизации. Первая встреча с антигеном характеризуется
более ранней продукцией антител IgM-класса; IgG-антитела появляются позднее.
Повторный контакт с тем же антигеном приводит к преимущественному накоплению
антител IgG.
Вопрос о том, за счет каких клеточных механизмов развивается гуморальный иммунный
ответ, получил решение в середине 60-70-х годов. Стало очевидным, что В-клетка
- предшественница антителопродуцирующего плазмацита - не может реализовать свой
потенциал до тех пор, пока не получит помощь со стороны одной из субпопуляций
Т-лимфоцитов - Т-хелперов (Т-помощников). Стимулом к разработке проблемы клеточной
кооперации стали достаточно простые, но удивительно наглядные опыты американских
исследователей Клэмана и сотрудников, проведенные в 1966 году. Было показано,
что полноценное образование антител требует по крайней мере двух типов клеток:
В- и Т-лимфоцитов. Введение облученным мышам, лишенным собственных иммунологически
активных лимфоцитов, только клеток костного мозга (источника В-клеток) или только
клеток тимуса (источника Т-клеток) не обеспечивает развития иммунного ответа
к модельному антигену (эритроцитам барана). В то же время одновременная инъекция
этих клеток приводит к ярко выраженной продукции антител.
Эти первые опыты явились стимулом к более широким исследованиям. В результате
стали известны основные участники, включающиеся в процесс антителопродукции.
Их три: В-клетки, Т-клетки и макрофаги. Функция каждого типа клеток в гуморальном
ответе предопределена. В упрощенной, но не единственной форме клеточные отношения
выглядят следующим образом. Проникший в организм антиген (например, бактериальный
или вирусный) захватывается макрофагом. После внутриклеточной переработки фрагменты
антигена выводятся на клеточную поверхность в иммуногенной, доступной для В-
и Т-клеток форме. В-клетки распознают антиген на поверхности макрофага с помощью
своих антигенраспознающих рецепторов (поверхностных IgM) и тем самым подготавливают
себя к продукции антител. Одна из субпопуляций Т-клеток - Т-хелперы (Т-помощники)
также распознают этот антиген и становятся способными к оказанию помощи В-клеткам
для полноценного развития последних в антителопродуценты (рис. 3).
|
Рис. 2. Схема клеточного взаимодействия при развитии гуморального иммунного
ответа. Захваченный макрофагами антиген выводится на клеточную поверхность
в иммуногенной форме. В реакцию распознавания антигена вступают "ранние"
Т-хелперы с фенотипом CD4,8, которые способствуют созреванию "поздних" Т-хелперов,
помогающих антителопродукции. Помощь CD4 Т необходима для переключения синтеза
IgM на синтез IgG. АГ - антиген, CD4,8 Т - "ранние" Т-хелперы, CD4 Т - "поздние"
Т-хелперы, В - В-клетки, ПК - плазматические клетки |
Кооперация необходима и при формировании клеточного иммунного ответа. Так, например,
при развитии ответа к трансплантату в ближайшем к месту трансплантации лимфатическом
узле наблюдаются следующие формы межклеточных отношений: взаимодействие предшественника
Т-киллеров с Т-хелперами, предшественника Т-киллеров
с Т-хелперами и макрофагами, В-лимфоцита с макрофагами и Т-хелперами и др. (рис.
4).
Выяснение молекулярных механизмов взаимодействия шло по двум направлениям. Первое
из них - это изучение группы веществ, принимающих участие в клеточной кооперации.
Второе связано с анализом клеточных поверхностных структур (в основном антигенраспознающих
рецепторов), обеспечивающих специфическое распознавание и контактное взаимодействие.
В результате разносторонних усилий за последние 10-15 лет изучены интимные механизмы
межклеточных отношений.
Молекулярные факторы взаимодействия - цитокины, секретируемые вступившими в
кооперативные отношения клетками, необходимы для полноценного функционального
созревания как эффекторных, так и регуляторных клеток. Всего описано около 20
таких цитокинов. Для некоторых из них получены генно-инженерные аналоги. Разрабатываются
вопросы их клинического применения.
Крайне интересным оказался вопрос о способах распознавания антигена Т- и В-клетками.
Если распознавание антигена В-клетками осуществляется в прямом однозначном взаимодействии
антигена с поверхностным иммуноглобулиновым рецептором, представляющим собой
мономерную форму IgM (sIgM), то распознавание чужеродного антигена Т-клетками
усложнено вступлением в этот процесс антигенов гистосовместимости.
Давно установлено, что антигены гистосовместимости являются главными виновниками
развития иммунной реакции отторжения трансплантированных органов или тканей.
Известны два класса таких антигенов: антигены I и антигены II. Их отличают не
только структурные особенности, но и функциональное предназначение. Основное
из них - представление чужеродного антигена в иммуногенной форме. Захваченный
фагоцитирующей клеткой чужеродный антиген после внутриклеточной переработки
экспрессируется на клеточной поверхности в комплексе с антигенами гистосовместимости.
Если комплекс включает антигены I класса, то он распознается цитотоксическими
Т-лимфоцитами (Т-киллерами), если же в комплекс входят антигены II класса, то
в реакцию распознавания вступают Т-хелперы. Иначе в отличие от антигенраспознающих
рецепторов В-клеток аналогичные рецепторы Т-клеток осуществляют двойное распознавание
- чужеродного антигена и собственного антигена гистосовместимости.
|
Рис. 3. Схема клеточных и молекулярных механизмов отторжения трансплантата.
Реакция трансплантационного иммунитета включает три этапа: распознавание
чужеродных антигенов (АГ) трансплантата (I ), созревание и накопление эффекторов
трансплантационной реакции в периферической, ближайшей к трансплантату лимфоидной
ткани (II ) и разрушение трансплантата (III ). пТгзт - предшественники Т-клеток,
обеспечивающих гиперчувствительность замедленного типа - местную воспалительную
реакцию, развивающуюся после повторного введения антигена в кожу, пТк -
предшественники Т-киллеров, пТх - предшественники Т-хелперов, АГ - антиген,
МФ - макрофаг, К - К-клетка, НК - нормальный (естественный) киллер, МИФ
- фактор, подавляющий миграцию макрофагов, Y - антитела |
Возникает вопрос: где и как формируется способность Т-киллеров и Т-хелперов
к распознаванию своих собственных антигенов? В самое последнее время установлено,
что этим местом является тимус. Мигрирующие из костного мозга
в тимус незрелые предшественники Т-клеток после некоторого времени пребывания
в нем начинают экспрессировать Т-клеточные, антигенраспознающие рецепторы самой
разнообразной специфичности. Однако подавляющее большинство попавших в тимус
клеток гибнет в самом органе, так и не выйдя в циркуляцию. Остаются жизнеспособными
только те тимоциты, чьи антигенраспознающие рецепторы оказались способными взаимодействовать
с антигенами гистосовместимости, обильно представленными на эпителиальных
и фагоцитирующих клетках тимуса. При распознавании антигенов
I класса развитие тимоцитов направлено в сторону формирования Т-киллеров, приобретающих
маркер дифференцировки CD8. Распознавание антигенов II класса обеспечивает становление
Т-хелперов с соответствующим маркером CD4. Таким образом, в определении судьбы
тимоцитов антигены гистосовместимости выступают и как факторы селекции, определяя
становление клонов Т-клеток, способных распознавать собственные антигены, и
как факторы дифференцировки, от которых зависит формирование функционально самостоятельных
субпопуляций. Упрощенная картина внутритимусной дифференцировки и способов взаимодействия
Т-клеток с антигенным комплексом представлена на рис. 4.
|
Рис. 4. Схема внутритимусной дифференцировки Т-клеток. CD4
- маркер Т-хелперов, CD8 - маркер Т-киллеров,
ТКР - Т-клеточный (антигенраспознающий) рецептор, Н-2 - антигены гистосовместимости
у мышей, IL-2R рецептор к интерлейкину-2 |
Таким образом, иммунный ответ - это комплексный процесс, включающий переработку
и представление антигена в иммуногенной форме на поверхности фагоцитирующих
клеток, распознавание сформированного иммуногена Т- и В-клетками посредством
их антигенраспознающих рецепторов, взаимодействие различных типов клеток, вступивных
в иммунное реагирование, внутриклеточный синтез и секреция антител и переключение
продукции одного класса иммуноглобулинов (IgM) на другой (IgG, IgA). Как результат
перечисленных событий - нейтрализация и уничтожение чужеродного антигена. Эта
цепочка иммунологических процессов вскрыта в последние несколько лет.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Мы рассказали об основном, но отнюдь не единственном в процессе иммунного реагирования.
За скобками изложения остались проблема повышения сродства антител к антигену
по мере развития иммунного ответа, данные по организации генов иммуноглобулинов
и Т-клеточных рецепторов, явления толерантности и повышенной реактивности. Полезные
сведения читатель может почерпнуть из статьи Г.И. Абелева [4].
РЕКОМЕНДУЕМАЯ ЛИТЕРАТУРА
1. Иммунология / Под ред. Н. Пола. М.: Мир, 1987.
2. Ройт А. Основы иммунологии. М.: Мир, 1991.
3. Галактионов В.Г. Графические модели в иммунологии. М.: Медицина, 1986.
4. Абелев Г.И. Основы иммунитета // Соросовский Образовательный
Журнал. 1996. N 5.
* * *
Вадим Геллиевич Галактионов, доктор биологических наук, профессор, сотрудник
Института биологии развития РАН им. Н.К. Кольцова. Область научных интересов
- генетика и эволюция иммунитета. Автор более 120 статей и трех монографий.
Написать комментарий
|