В начало...

Как работает иммунная система. В. Г. ГАЛАКТИОНОВ. Продолжение

ИММУННЫЙ ОТВЕТ И ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ КЛЕТОК
В результате проникновения антигена в организм и его концентрации в лимфоидной ткани развиваются события, приводящие к накоплению в крови специфических к данному антигену антител. При первичном ответе процесс накопления антител характеризуется тремя этапами: латентной фазой - интервалом времени между проникновением антигена в организм и появлением первых выявляемых антител в сыворотке; фазой роста - быстрым увеличением количества антител в сыворотке до максимально возможных величин и заключительной фазой снижения - затухания ответа вплоть до практически полного исчезновения антител.
В зависимости от структурных особенностей и дозы антигена, способа его проникновения в организм, индивидуальных и видовых особенностей самого организма продолжительность различных фаз варьирует. Так, латентная фаза для бактерифага f 174 (очень сильного иммуногена) составляет приблизительно 20 ч, для чужеродных эритроцитов - около 3 дней, для белковых антигенов - 5-7 дней. Время достижения максимума антител также варьирует: для чужеродных эритроцитов это время составляет 4-5 дней, для белковых антигенов - 9-14 дней. При повторной иммунизации антитела накапливаются в сыворотке крови значительно быстрее и в большем количестве за счет образовавшихся клеток памяти от первичной иммунизации. Первая встреча с антигеном характеризуется более ранней продукцией антител IgM-класса; IgG-антитела появляются позднее. Повторный контакт с тем же антигеном приводит к преимущественному накоплению антител IgG.

Вопрос о том, за счет каких клеточных механизмов развивается гуморальный иммунный ответ, получил решение в середине 60-70-х годов. Стало очевидным, что В-клетка - предшественница антителопродуцирующего плазмацита - не может реализовать свой потенциал до тех пор, пока не получит помощь со стороны одной из субпопуляций Т-лимфоцитов - Т-хелперов (Т-помощников). Стимулом к разработке проблемы клеточной кооперации стали достаточно простые, но удивительно наглядные опыты американских исследователей Клэмана и сотрудников, проведенные в 1966 году. Было показано, что полноценное образование антител требует по крайней мере двух типов клеток: В- и Т-лимфоцитов. Введение облученным мышам, лишенным собственных иммунологически активных лимфоцитов, только клеток костного мозга (источника В-клеток) или только клеток тимуса (источника Т-клеток) не обеспечивает развития иммунного ответа к модельному антигену (эритроцитам барана). В то же время одновременная инъекция этих клеток приводит к ярко выраженной продукции антител.
Эти первые опыты явились стимулом к более широким исследованиям. В результате стали известны основные участники, включающиеся в процесс антителопродукции. Их три: В-клетки, Т-клетки и макрофаги. Функция каждого типа клеток в гуморальном ответе предопределена. В упрощенной, но не единственной форме клеточные отношения выглядят следующим образом. Проникший в организм антиген (например, бактериальный или вирусный) захватывается макрофагом. После внутриклеточной переработки фрагменты антигена выводятся на клеточную поверхность в иммуногенной, доступной для В- и Т-клеток форме. В-клетки распознают антиген на поверхности макрофага с помощью своих антигенраспознающих рецепторов (поверхностных IgM) и тем самым подготавливают себя к продукции антител. Одна из субпопуляций Т-клеток - Т-хелперы (Т-помощники) также распознают этот антиген и становятся способными к оказанию помощи В-клеткам для полноценного развития последних в антителопродуценты (рис. 3).

Рис. 2. Схема клеточного взаимодействия при развитии гуморального иммунного ответа. Захваченный макрофагами антиген выводится на клеточную поверхность в иммуногенной форме. В реакцию распознавания антигена вступают "ранние" Т-хелперы с фенотипом CD4,8, которые способствуют созреванию "поздних" Т-хелперов, помогающих антителопродукции. Помощь CD4 Т необходима для переключения синтеза IgM на синтез IgG. АГ - антиген, CD4,8 Т - "ранние" Т-хелперы, CD4 Т - "поздние" Т-хелперы, В - В-клетки, ПК - плазматические клетки

Кооперация необходима и при формировании клеточного иммунного ответа. Так, например, при развитии ответа к трансплантату в ближайшем к месту трансплантации лимфатическом узле наблюдаются следующие формы межклеточных отношений: взаимодействие предшественника Т-киллеров с Т-хелперами, предшественника Т-киллеров с Т-хелперами и макрофагами, В-лимфоцита с макрофагами и Т-хелперами и др. (рис. 4).
Выяснение молекулярных механизмов взаимодействия шло по двум направлениям. Первое из них - это изучение группы веществ, принимающих участие в клеточной кооперации. Второе связано с анализом клеточных поверхностных структур (в основном антигенраспознающих рецепторов), обеспечивающих специфическое распознавание и контактное взаимодействие. В результате разносторонних усилий за последние 10-15 лет изучены интимные механизмы межклеточных отношений.
Молекулярные факторы взаимодействия - цитокины, секретируемые вступившими в кооперативные отношения клетками, необходимы для полноценного функционального созревания как эффекторных, так и регуляторных клеток. Всего описано около 20 таких цитокинов. Для некоторых из них получены генно-инженерные аналоги. Разрабатываются вопросы их клинического применения.
Крайне интересным оказался вопрос о способах распознавания антигена Т- и В-клетками. Если распознавание антигена В-клетками осуществляется в прямом однозначном взаимодействии антигена с поверхностным иммуноглобулиновым рецептором, представляющим собой мономерную форму IgM (sIgM), то распознавание чужеродного антигена Т-клетками усложнено вступлением в этот процесс антигенов гистосовместимости.
Давно установлено, что антигены гистосовместимости являются главными виновниками развития иммунной реакции отторжения трансплантированных органов или тканей. Известны два класса таких антигенов: антигены I и антигены II. Их отличают не только структурные особенности, но и функциональное предназначение. Основное из них - представление чужеродного антигена в иммуногенной форме. Захваченный фагоцитирующей клеткой чужеродный антиген после внутриклеточной переработки экспрессируется на клеточной поверхности в комплексе с антигенами гистосовместимости. Если комплекс включает антигены I класса, то он распознается цитотоксическими Т-лимфоцитами (Т-киллерами), если же в комплекс входят антигены II класса, то в реакцию распознавания вступают Т-хелперы. Иначе в отличие от антигенраспознающих рецепторов В-клеток аналогичные рецепторы Т-клеток осуществляют двойное распознавание - чужеродного антигена и собственного антигена гистосовместимости.

Рис. 3. Схема клеточных и молекулярных механизмов отторжения трансплантата. Реакция трансплантационного иммунитета включает три этапа: распознавание чужеродных антигенов (АГ) трансплантата (I ), созревание и накопление эффекторов трансплантационной реакции в периферической, ближайшей к трансплантату лимфоидной ткани (II ) и разрушение трансплантата (III ). пТгзт - предшественники Т-клеток, обеспечивающих гиперчувствительность замедленного типа - местную воспалительную реакцию, развивающуюся после повторного введения антигена в кожу, пТк - предшественники Т-киллеров, пТх - предшественники Т-хелперов, АГ - антиген, МФ - макрофаг, К - К-клетка, НК - нормальный (естественный) киллер, МИФ - фактор, подавляющий миграцию макрофагов, Y - антитела

Возникает вопрос: где и как формируется способность Т-киллеров и Т-хелперов к распознаванию своих собственных антигенов? В самое последнее время установлено, что этим местом является тимус. Мигрирующие из костного мозга в тимус незрелые предшественники Т-клеток после некоторого времени пребывания в нем начинают экспрессировать Т-клеточные, антигенраспознающие рецепторы самой разнообразной специфичности. Однако подавляющее большинство попавших в тимус клеток гибнет в самом органе, так и не выйдя в циркуляцию. Остаются жизнеспособными только те тимоциты, чьи антигенраспознающие рецепторы оказались способными взаимодействовать с антигенами гистосовместимости, обильно представленными на эпителиальных и фагоцитирующих клетках тимуса. При распознавании антигенов I класса развитие тимоцитов направлено в сторону формирования Т-киллеров, приобретающих маркер дифференцировки CD8. Распознавание антигенов II класса обеспечивает становление Т-хелперов с соответствующим маркером CD4. Таким образом, в определении судьбы тимоцитов антигены гистосовместимости выступают и как факторы селекции, определяя становление клонов Т-клеток, способных распознавать собственные антигены, и как факторы дифференцировки, от которых зависит формирование функционально самостоятельных субпопуляций. Упрощенная картина внутритимусной дифференцировки и способов взаимодействия Т-клеток с антигенным комплексом представлена на рис. 4.

Рис. 4. Схема внутритимусной дифференцировки Т-клеток. CD4 - маркер Т-хелперов, CD8 - маркер Т-киллеров, ТКР - Т-клеточный (антигенраспознающий) рецептор, Н-2 - антигены гистосовместимости у мышей, IL-2R рецептор к интерлейкину-2

Таким образом, иммунный ответ - это комплексный процесс, включающий переработку и представление антигена в иммуногенной форме на поверхности фагоцитирующих клеток, распознавание сформированного иммуногена Т- и В-клетками посредством их антигенраспознающих рецепторов, взаимодействие различных типов клеток, вступивных в иммунное реагирование, внутриклеточный синтез и секреция антител и переключение продукции одного класса иммуноглобулинов (IgM) на другой (IgG, IgA). Как результат перечисленных событий - нейтрализация и уничтожение чужеродного антигена. Эта цепочка иммунологических процессов вскрыта в последние несколько лет.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Мы рассказали об основном, но отнюдь не единственном в процессе иммунного реагирования. За скобками изложения остались проблема повышения сродства антител к антигену по мере развития иммунного ответа, данные по организации генов иммуноглобулинов и Т-клеточных рецепторов, явления толерантности и повышенной реактивности. Полезные сведения читатель может почерпнуть из статьи Г.И. Абелева [4].

РЕКОМЕНДУЕМАЯ ЛИТЕРАТУРА
1. Иммунология / Под ред. Н. Пола. М.: Мир, 1987.
2. Ройт А. Основы иммунологии. М.: Мир, 1991.
3. Галактионов В.Г. Графические модели в иммунологии. М.: Медицина, 1986.
4. Абелев Г.И. Основы иммунитета // Соросовский Образовательный Журнал. 1996. N 5.
* * *
Вадим Геллиевич Галактионов, доктор биологических наук, профессор, сотрудник Института биологии развития РАН им. Н.К. Кольцова. Область научных интересов - генетика и эволюция иммунитета. Автор более 120 статей и трех монографий.