Rambler's Top100 Service
Поиск   
 
Обратите внимание!   Обратите внимание!
 
  Наука >> Биология >> Иммунология | Обзорные статьи
 Написать комментарий  Добавить новое сообщение
 См. также

Обзорные статьиВ.М. Глазер. Конверсия гена

Обзорные статьиГ.И.Абелев. Воспаление: ori2

Обзорные статьиВ.Г. Галактионов Как работает иммунная система

Обзорные статьиГ.И. Абелев. Моноклональные антитела

Основы иммунитета
Г. И. АБЕЛЕВ
Московский государственный университет им. М. В. Ломоносова

ВВЕДЕНИЕ
Иммунитет - защита организма от инфекции или, в более широком смысле, - реакция организма на чужеродные макромолекулы, микроорганизмы и клетки. Защита осуществляется с помощью двух систем - неспецифического (врожденного, естественного) и специфического (приобретенного) иммунитета. Эти две системы могут рассматриваться и как две стадии единого процесса защиты организма. Неспецифический иммунитет выступает как первая линия защиты и как заключительная ее стадия, а система приобретенного иммунитета выполняет промежуточные функции специфического распознавания и запоминания болезнетворного агента (или чужеродного вещества) и подключения мощных средств врожденного иммунитета на заключительном этапе процесса.
Система врожденного иммунитета действует на основе воспаления и фагоцитоза, явлений, которые будут рассматриваться в следующей статье. Эта система реагирует только на корпускулярные агенты (микроорганизмы, занозы) и на токсические вещества, разрушающие клетки и ткани, вернее, на корпускулярные продукты этого разрушения.
Вторая и наиболее сложная система - приобретенного иммунитета - основана на специфических функциях лимфоцитов, клеток крови, распознающих чужеродные макромолекулы и реагирующих на них либо непосредственно, либо выработкой защитных белковых молекул.


ФЕНОМЕНОЛОГИЯ
Рассмотрим элементарную реакцию специфического иммунитета на двух внешне совершенно непохожих моделях - выведении чужеродного белка и отторжении чужеродной ткани. Если в кровь животного, например, кролика, ввести непосредственно, минуя тканевые барьеры, белок крови животного другого вида (например, альбумин лошади) в смеси с собственным альбумином, то в первые дни после введения оба белка будут вести себя неразличимо, то есть выводиться с постоянным и довольно длительным периодом "полужизни" (рис. 1).

Рис. 1. Кривые выведения собственного и чужеродного белков из крови кролика.
САК - сывороточный альбумин кролика, САЛ - сывороточный альбумин лошади, САЧ - сывороточный альбумин человека, а - первичный ответ, б - повторный ответ, в - индукция толерантности.


Чужеродный белок в нашем случае не токсичен и молекулярно-дисперсен. Он не вызывает ни воспаления, ни фагоцитоза, то есть беспрепятственно минует первую линию защиты и непосредственно встречается со второй. Примерно на 7-й день кривые выведения собственного и чужеродного белка резко расходятся - первый продолжает "двигаться" по своей кривой "полужизни", для второго наступает перелом и он выделяется из кровотока с резко возросшей скоростью (рис. 1а). Организм, следовательно, отличает "свое" от "не своего", это первая особенность реакции специфического иммунитета. Отличие запоминается - повторное введение лошадиного белка приводит к сокращению латентного периода и усиленной реакции (более крутой наклон кривой выведения). Это так называемая иммунологическая память - вторая характерная черта реакции специфического иммунитета. Память специфична, запоминается контакт лишь с лошадиным альбумином, но ни с каким-либо третьим белком. Специфичность запоминания очень высока, и это третья особенность реакции приобретенного иммунитета (рис. 1б). Иммунный ответ на чужеродную макромолекулу можно избирательно подавить, если ввести ее в развивающийся организм внутриутробно или в первые часы после рождения. Способность отличать введенный чужеродный белок от собственного у такого животного утрачивается после рождения. Подавление реакции строго специфично - оно распространяется только на белок, введенный в процессе развития, но не какой-либо иной чужеродный белок (рис. 1в). Это явление носит название толерантности (терпимости). Оно составляет четвертую неотъемлемую особенность элементарной реакции приобретенного, или специфического, иммунитета.
Четыре признака реакции неразделимы, они всегда вместе независимо от того, в какой системе разыгрывается реакция иммунитета. Например, отторжение кожи или органов у генетически разнородных животных и человека, внешне совсем не похожее на выведение чужеродного белка, подчиняются тем же закономерностям. Так, если взять мышей какой-либо генетически однородной линии, то все особи этой линии будут генетически идентичны и иметь, например, белую окраску. Если таким мышам пересадить лоскут кожи (трансплантат) другой инбредной линии, пусть черной, а в качестве контроля - лоскут кожи от генетически идентичной линии, то оба трансплантата сначала приживутся, но на 12 - 14-й день черный лоскут будет окружен валом лейкоцитов , затем его кровоснабжение начнет ухудшаться и через 3 - 4 дня он будет отторгнут, в отличие от контрольного, генетически идентичного трансплантата. Очевидно, мы вновь встретились здесь со способностью организма отличать "свое" от "не своего". Эта особенность запоминается: вторичная пересадка черной кожи на белую мышь ведет к усиленному отторжению трансплантата, в более короткие сроки и более интенсивно (иммунологическая память). Запоминание специфично - лоскут кожи от мыши "коричневой" линии, пересаженный при повторной трансплантации "черного" трансплантата, отторгается по типу первичного, а не повторного ответа. И, наконец, толерантность: при пересадке тканей она выявляется еще лучше, чем в системе с чужеродным белком. Введение животному живых клеток крови генетически чужеродной линии в процессе внутриутробного развития делает его на всю жизнь восприимчивым к пересадке тканей и органов линии донора крови. Именно на этой модели толерантность и была впервые обнаружена в 1953 году.
Таким образом, в организме человека и животных (рыбы, земноводные, пресмыкающиеся, птицы, млекопитающие) имеется система иммунитета, способная отличать "свое" от "не своего", запоминать встречу с "не своим", причем с высокой специфичностью, отторгать "не свое" и отвечать иммунологической ареактивностью (толерантностью) на контакт с чужеродным веществом, предварительно введенным в процессе раннего развития. Эта система лежит в основе приобретенного, или специфического, иммунитета.
Приобретенный иммунитет широко используется для вакцинации, то есть введения ослабленных или убитых микроорганизмов, или выделенных из них макромолекул, вызывающих иммунологическую реакцию на эти микроорганизмы. Вакцинация является основным способом предупреждения таких страшных заболеваний как оспа, туберкулез, полиомиелит, сибирская язва и многих других. Приобретенный иммунитет составляет основное препятствие для пересадок органов (сердце, почки, печень) и тканей (кожа) от одного человека другому. Для преодоления этого барьера несовместимости пользуются препаратами, подавляющими иммунную систему.
Вещество, способное вызывать реакцию приобретенного иммунитета, носит название антигена. Антигеном может быть не всякое вещество. Оно должно быть чужеродным, макромолекулярным (с мол. весом более 10 000 - 12 000) и иметь устойчивую химическую структуру. К типичным антигенам относятся белки и полисахариды. В первом примере (см. рис. 1.) антигеном является сам чужеродный белок - альбумин крови, во втором - особые белки, присутствующие на мембранах пересаженных клеток, так называемые антигены тканевой совместимости.


АНТИТЕЛА И АНТИГЕН-РАСПОЗНАЮЩИЕ РЕЦЕПТОРЫ ЛИМФОЦИТОВ

Что же происходит в точке перелома кривых выведения и отторжения? В первом случае, когда свободный молекулярно-дисперсный антиген циркулирует в крови, в ответ на него появляются защитные белки - антитела, которые специфически распознают его, образуют с ним комплекс, обезвреживают, если антиген токсичен (бактериальный токсин, змеиный яд или болезнетворный вирус), и способствуют ускоренному выведению его из организма.
При отторжении трансплантата главная роль принадлежит особой разновидности лимфоцитов Т-лимфоцитам-киллерам, "убийцам". Эти лимфоциты несут на своей наружной мембране антителоподобные рецепторы - рецепторы Т-клеток (РТК). РТК специфически распознают антиген, находящийся на мембране чужеродных клеток, и обеспечивают прикрепление киллера к клетке-мишени, что необходимо для осуществления киллером своей смертоносной функции. Для того чтобы киллеры убили клетку-мишень, они должны прикрепиться к ее мембране и выделить в просвет между киллером и мишенью особый белок, "продырявливающий" мембрану клетки-мишени, в результате чего клетка гибнет. После этого они открепляются от мишени и переходят на другую клетку, и так несколько раз. При повторной встрече организма с антигеном образуется больше антител и киллеров, они появляются в более короткие сроки, чем при первой встрече, и их специфичность во взаимодействии с антигеном возрастает. В этом и проявляется иммунологическая память, и на этом основан эффект вакцинации.
Как устроены антитела и рецепторы лимфоцитов? Очевидно, что их структура должна быть необычной, так как они строго специфически распознают громадное множество различных антигенов - любой чужеродный белок, полисахарид или синтетическую молекулу, вообще в природе не встречающуюся. При этом антитела и Т-лимфоциты, как правило, не реагируют с белками и клетками собственного организма. Как природа решает эту задачу?
Принцип строения антитела и РТК представлен на рисунке 2. Антитело состоит из двух идентичных пар полипептидных цепей: Н (Heavy - тяжелых) с молекулярным весом примерно 50 000 и L (Light - легких) - примерно 25 000. Цепи соединены друг с другом ковалентными (дисульфидными) связями (рис. 2а).


Рис. 2. Принципиальная схема строения антител и рецепторов Т-клеток (РТК).
Н и L - тяжелая и легкая цепи антител соответственно, VL и VH - вариабельные районы соответственно легких и тяжелых цепей; Va и Vb - вариабельные районы a- и b-цепей; Акт. ц. - активные центры антител и РТК. Прямоугольники - повторяющиеся сходные звенья (домены) в структуре полипептидных цепей; М - клеточная мембрана.
1 D - от diversity (разнообразие), J - от Joining (соединяющий). V'-фрагмент гена контролирует первые 95 аминокислот в V-доменах, D - от 2 до 10 и J - от 5 до 15 (см. рис. 3).

Рецептор лимфоцитов, в отличие от антител, - гетеродимер, состоящий из пары различных цепей - a и b с молекулярным весом около 50 000, соединенных между собой одной дисульфидной связью. H-, L-, a- и b-цепи имеют сходный план строения и относятся к одному большому суперсемейству белков - иммуноглобулинов. В основе их структуры лежит сходное повторяющееся звено (домен), состоящее примерно из 110 аминокислот, свернутых в глобулы, напоминающие друг друга (см. рис. 2, где эти звенья обозначены как прямоугольники). Каждый домен в молекуле антитела или РТК выполняет свою биологическую функцию, а наиболее важную из них - распознавание и связывание с антигеном - осуществляют концевые домены (см. рис. 2). Пара концевых доменов (один из H-цепи, другой из L-цепи, а в РТК - один из a-цепи, другой из b-цепи) образуют активный центр, уникальную по структуре полость, распознающую в молекуле антигена небольшие дискретные участки, состоящие из 4 - 8 аминокислот. Эти участки антигена подходят к структуре активного центра, "как ключ к замку", образуя прочные нековалентные связи антигена с антителом. Разные антитела (и РТК также) отличаются друг от друга структурой активных центров. На химическом уровне отличие активных центров определяется первичной структурой концевых доменов H- и L-, a- и b-цепей, то есть последовательностью аминокислот в них. Участки H и L цепей (равно как a и b), образующие "стенки" активного центра, носят название вариабельных (или V) районов. Остальная часть молекул постоянна и носит название константного (С) района. Вариабельных районов среди молекул антител тысячи, константных - единицы. Главная функция вариабельных районов - образование активных центров антител и РТК. Разнообразие активных центров очень велико, не менее 107 - 108, что вполне достаточно для более или менее специфического распознавания любого произвольно взятого антигена. Таким образом, структура антител и РТК, а точнее их активных центров, обеспечивает узнавание любого чужеродного белка или полисахарида, попавшего в организм.

Далее...


Написать комментарий
 Copyright © 2000-2015, РОО "Мир Науки и Культуры". ISSN 1684-9876 Rambler's Top100 Яндекс цитирования